ما لوربينيكتيدين (Zepzelca)؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا وحالة التعويض

• معتمد من FDA: نعم (تاريخ أول موافقة: 15 يونيو 2020)
• اسم العبوة (الاسم التجاري): Zepzelca®
• المادة الفعالة: Lurbinectedin
• طريقة الإعطاء: تسريب وريدي (عن طريق الوريد)
• الفئة الدوائية: مثبط النسخ — عامل مضاد للأورام مشتق من القلويدات
• التصنيف: مضاد للأورام (عامل يُستخدم لعلاج السرطان)
• الشركة المصنعة: Jazz Pharmaceuticals / PharmaMar
• التوزيع في تركيا: غير مرخص حاليًا في تركيا.
• نوع السرطان المعتمد له: سرطان الرئة صغير الخلايا النقيلي (KHAK)

ما لوربينيكتيدين؟

لوربينيكتيدين (Zepzelca) دواء علاج كيميائي يستهدف العمليات الوراثية التي تتيح نمو الخلايا السرطانية وتكاثرها، فيوقف هذه العمليات.

تاريخ موجز لاكتشاف لوربينيكتيدين (Zepzelca) من الكائنات البحرية:

• سنوات 1980: اكتشف العلماء من كائن يدعى Ecteinascidia turbinata، وهو زقي بحري ، مركبًا طبيعيًا يدعى إكتيناسكيدين 743 ‏(ET-743). ولوحظت تأثيراته القوية في الخلايا السرطانية.

• سنوات 1990: بدأت شركة التقنية الحيوية الإسبانية PharmaMar إنتاج ET-743 اصطناعيًا، وسُمي المركب Trabectedin ‏(Yondelis).

• سنوات 2000: حصل ترابيكتيدين على موافقة لبعض السرطانات، مثل ساركومات الأنسجة الرخوة وسرطان المبيض. لكن الباحثين واصلوا تطوير مشتق أكثر فاعلية وأقل آثارًا جانبية.

• سنوات 2010: صُنع مركب جديد يدعى لوربينيكتيدين (PM1183). وكان يعمل بالارتباط بـ DNA مثل ترابيكتيدين، لكن بتأثير أقوى.

• 2020: حصل لوربينيكتيدين على موافقة معجلة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج سرطان الرئة صغير الخلايا (KHAK)، وطُرح باسم Zepzelca التجاري.

آلية العمل

يستهدف لوربينيكتيدين مناطق خاصة في DNA ويمنع ارتباط البروتينات بها، فيتوقف النسخ الورمي. ويمنع نسخ المعلومات الوراثية بتفكيك RNA Polymerase II، ويسبب كسور DNA مزدوجة السلسلة ويحفز الاستماتة (موت الخلايا المبرمج).

تاريخ موافقات FDA

• 15 يونيو 2020: حصل على موافقة FDA لعلاج سرطان الرئة صغير الخلايا النقيلي. المصدر

حالة الترخيص في تركيا

غير مرخص حاليًا في تركيا. لكنه قد يُدرج في قائمة الأدوية الخارجية ويمكن توفيره بإذن خاص بموافقة TİTCK.

حالة التعويض

لا يوجد تعويض SGK لأنه غير مرخص في تركيا.

• السعر: رغم عدم توافر Zepzelca في بلدنا، 4 mg للـمسحوق الوريدي للحقن سعره في الولايات المتحدة 8.476,09 دولار كما يرد.

آليات المقاومة

• زيادة مسارات إصلاح DNA: قد تسبب زيادة نشاط NER (إصلاح استئصال النوكليوتيدات) خصوصًا مقاومة الدواء.
• زيادة مضخات التدفق إلى الخارج: تسبب بنى مثل البروتين السكري P طرح الدواء خارج الخلية.
• التكيف النسخي: قد تتطور مقاومة عبر مسارات جينية بديلة.
• زيادة نشاط CYP3A4: قد يقلل الاستقلاب السريع للدواء تأثيره.

الخصائص الحركية الدوائية

• الامتصاص: إتاحة حيوية %100 بالتسريب IV.
• التوزع: يرتبط ببروتينات البلازما بنسبة %99. وحجم التوزع ≈ 500 L.
• الاستقلاب: يُستقلب في الكبد بإنزيم CYP3A4.
• الإطراح: %89 في البراز، و%6 في البول. والعمر النصفي للتخلص نحو 51 ساعة.

الجرعة وطريقة الإعطاء

• الجرعة الموصى بها: 2.6 mg/m²
• الإعطاء: كل 21 يومًا، بتسريب IV مدته نحو 1 ساعة.
• مدة العلاج: يستمر حتى تقدم المرض أو السمية غير المحتملة.

التداخلات الدوائية

• مثبطات CYP3A4: كيتوكونازول، إيتراكونازول، كلاريثروميسين، عصير الجريب فروت
• محفزات CYP3A4: ريفامبين، فينيتوين، كاربامازيبين، عشبة القديس يوحنا
• العلاجات الداعمة: ينبغي الحذر مع العوامل الكابتة لنقي العظم.

حالات تستلزم الانتباه

• قد تقلل أدوية مثل كيتوكونازول وإيتراكونازول وإريثروميسين وكلاريثروميسين وأتازانافير وإندينافير ونيفازودون ونيلفينافير وريتونافير وساكوينافير وتيليثروميسين وفوريكونازول استقلاب لوربينيكتيدين، مما قد يرفع مستوياته ويسبب سمية محتملة.
• قد تزيد أدوية مثل ريفامبين وفينيتوين وفينوباربيتال وكاربامازيبين وعشبة القديس يوحنا استقلاب لوربينيكتيدين، مما قد يعطل الدواء ويخفض مستوياته الفعالة.
• لا يُوصى بخفض الجرعة في اختلال وظائف الكبد الخفيف. ولم يُدرس في الاختلال المتوسط أو الشديد.
• لا يلزم خفض الجرعة في اختلال وظائف الكلى الخفيف أو المتوسط. ولم يُدرس في الاختلال الشديد والمرض الكلوي في مرحلته النهائية.
• ينبغي متابعة تعداد الدم الكامل دوريًا، وخصوصًا خلايا الدم البيضاء والعدد المطلق للعدلات.
• ينبغي متابعة فحوص وظائف الكبد (KCFT) دوريًا أثناء العلاج. ووسيط زمن بدء تغير KCFT هو 8 أيام ووسيط مدته 7 أيام.
• ينبغي مراقبة المرضى لعلامات وأعراض تفاعل التسرب خارج الوعاء أثناء التسريب. ويجب استخدام قثطار وريدي مركزي لإعطاء الدواء.
• ينبغي مراقبة مستويات كرياتين فوسفوكيناز (CPK) عند البداية ودوريًا أثناء العلاج.
• قد يضر الجنين عند إعطائه لحامل. وينبغي للنساء القادرات على الإنجاب استخدام وسائل منع حمل فعالة أثناء العلاج وحتى 6 أشهر على الأقل بعد آخر جرعة. ولا يُوصى بالرضاعة.

الآثار الجانبية

أكثر الآثار الجانبية شيوعًا:

• فقر الدم: %96
• قلة الكريات البيضاء: %72
• التعب: %58
• قلة الصفيحات: %44
• الغثيان: %32
• فقدان الشهية: %21
• القيء: %18
• الإسهال: %15
• حمى قلة العدلات: %5
• ارتفاع إنزيمات الكبد: %5
• ذات الرئة: %2
• قرحة جلدية: %1

معدل إيقاف العلاج: ينهي %2 من المرضى العلاج بسبب الآثار الجانبية.