ما سيتوكسيماب (Erbitux)؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا وحالة التغطية المالية

• معتمد من FDA: نعم (تاريخ أول موافقة: 12 فبراير 2004)
• اسم المستحضر: Erbitux
• اسم المادة الفعالة: سيتوكسيماب
• طريقة الإعطاء: وريدي (IV)
• الفئة: جسم مضاد وحيد النسيلة مضاد لـEGFR
• التصنيف: عامل موجه، معدل استجابة بيولوجية
• الشركة المنتجة: Bristol-Myers Squibb وImClone/Eli Lilly
• التوزيع في تركيا: Merck İlaç Ecza ve Kimya Tic. A.Ş.
• السرطانات المعتمد لها: سرطان القولون والمستقيم النقيلي ذو RAS البري، وسرطان الرأس والعنق حرشفي الخلايا

ما Erbitux بمادته الفعالة سيتوكسيماب؟

Erbitux، بمادته الفعالة سيتوكسيماب، جسم مضاد وحيد النسيلة مضاد لـEGFR ومعدل استجابة بيولوجية موجه لعلاج سرطان القولون والمستقيم النقيلي ذي RAS البري وسرطان الرأس والعنق حرشفي الخلايا؛ يرتبط بمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) على سطح الخلية فيحجب إشارات نمو وتكاثر السرطان وينشط المناعة ضده، فيثبط نمو الورم ويزيد الاستجابة المناعية المضادة له.

ما آلية عمله؟

1. سيتوكسيماب جسم مضاد وحيد النسيلة يعمل بالارتباط ببروتين مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR). EGFR، يوجد بكميات مفرطة في سرطانات كثيرة، وخصوصًا القولون والمستقيم والرأس والعنق.
2. يرتبط سيتوكسيماب بقوة تبلغ نحو 10 أضعاف بروتينات الارتباط الخلوية الطبيعية (EGF وTGF-α) بـ EGFR. ويوقف الارتباط القوي نشاط EGFR ويمنع نمو الخلايا السرطانية.
3. سيتوكسيماب يمنع EGFRمن عمليتَي تجمع مختلفتين تتيحان إرسال الإشارة داخل الخلية (التثني المتماثل وغير المتماثل)، فتتوقف إشارة EGFR اللازمة للنمو والانقسام.
4. يمنع إيقاف مسار EGFR الإشارات اللازمة لنمو الخلايا السرطانية وتكاثرها وتكوين النقائل (الانتشار لمناطق أخرى) وتوليد أوعية دموية جديدة (تولد الأوعية).
5. يُظهر سيتوكسيماب، بجعل جهاز المناعة يهاجم السرطان، تأثيرًا مضادًا للورم . ويشمل هذا التأثير السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة و موت الخلايا بوساطة المتممة وغيرها من الاستجابات المناعية.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 12 فبراير 2004: وافقت FDA على سيتوكسيماب (Erbitux) لعلاج سرطان القولون والمستقيم النقيلي المقاوم لإيرينوتيكان أو غير المتحمل له.
• 7 نوفمبر 2011: وافقت FDA على سيتوكسيماب لعلاج سرطان الرأس والعنق المتقدم.
• 6 يوليو 2012: وافقت FDA على سيتوكسيماب مع FOLFIRI (إيرينوتيكان، 5-Fluorourasil، لوكوفورين) خطًا أول لسرطان القولون والمستقيم النقيلي المعبر عن EGFR ودون طفرة KRAS (بري).

الترخيص في تركيا

الحالات المرخصة لـErbitux في بلدنا من جمهورية تركيا / الاستطبابات محددة كما يلي:

الاستطبابات العلاجية:

يُستطب ERBİTUX لمرضى لم يستخدموا سيتوكسيماب أو مضادات EGFR سابقًا، ودرجة أدائهم ECOG 0-1، في سرطان القولون والمستقيم النقيلي ذي RAS الطبيعي (البري)؛

• في الخط الأول أو الثاني، مع واحد فقط من نظامَي FOLFOX أوFOLFIRI المركبين حتى تقدم المرض. ولا يمكن استخدام ERBİTUX أو مضاد EGFR آخر عند التقدم أو تغيير نظام الكيميائي المصاحب.

يُستطب ERBİTUX لمرضى سرطان الرأس والعنق حرشفي الخلايا؛

• مع الإشعاع في المرض المتقدم موضعيًا لمن لا يمكن علاجهم بسيسبلاتين، وتصفية الكرياتينين أقل من 55 mL في الدقيقة و/أو لديهم قصور قلب متوسط إلى متقدم،
• ومع الكيميائي البلاتيني من الخط الأول لسرطان الرأس والعنق الحرشفي الناكس أو النقيلي غير البلعوم الأنفي، ودرجة الأداء ECOG 0 أو1.

مدة العلاج: يستمر Cetuximab عادةً حتى تقدم المرض أو سمية غير مقبولة. وقد تختلف المدة بحسب الاستجابة والتحمل.

ما وضع Setuximab ضمن قائمة الأدوية الممكن استخدامها خارج الاستطباب دون موافقة TİTCK إضافية؟

1. سرطان البلعوم الأنفي: يصح استخدامه في الخط 2. وما بعده.
2. سرطان الرأس والعنق الناكس النقيلي (حرشفي وغير البلعوم الأنفي): لمن لم يتلقوا سيتوكسيماب في الخط 1. للمرض الناكس، يصح في الخطوط التالية كخط واحد منفردًا أو مركبًا.
3. سرطان الجلد SCC بالمرحلة IV (حرشفي الخلايا): يصح في الخط 2. وما بعده.

هل توجد تغطية مالية لـErbitux؟

في تركيا، سيتوكسيماب (Erbitux) تغطيه مؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK) في الحالات التالية:

• سرطان القولون والمستقيم النقيلي: يمكن اعتباره مشمولًا بتغطية SGK مع FOLFOX أوFOLFIRI المركبين لمرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي ذي RAS البري، دون علاج سابق مضاد لـEGFR ودرجة ECOG 0-1. لكن عند تقدم المرض أثناء العلاج أو تغيير الكيميائي، لا يُغطى Cetuximab أو مضاد EGFR آخر.

• سرطان الرأس والعنق حرشفي الخلايا:

1. المتقدم موضعيًا: يُغطى مع الإشعاع لمن لا يمكن علاجهم بسيسبلاتين، وتصفية الكرياتينين أقل من 55 mL في الدقيقة و/أو لديهم قصور قلب متوسط إلى متقدم.
2. الناكس أو النقيلي: يُغطى سيتوكسيماب مع الكيميائي البلاتيني خطًا أول لمن درجة أدائهم ECOG 0-1.

السعر: اعتبارًا من ديسمبر 2025، سعر Erbitux 100 mg هو 9.237,62 TL، والقارورة 500 mg بسعر 45.668,18 TL. 

آلية المقاومة

• طفرات EGFR عند حدوثها تقل قوة ارتباط سيتوكسيماب بـEGFR، فتحدث مقاومة العلاج.
• قلة إنتاج EGFR (انخفاض التعبير) تقلل أثر الدواء.
• TGF-α هذا البروتين يزداد إنتاجه فيصعب حجب EGFR.
• طفرات جين KRAS، تحدث عادةً في الكودونين 12 و13 وتمنع فعالية الدواء.
• طفرات BRAF وNRAS، تسبب مقاومة الخلايا السرطانية لسيتوكسيماب.
• بروتين HER2 زيادة إنتاجه (تضخيم الجين) تسبب مقاومة الدواء.
• ازدياد بروتين HER3 قد يقلل تأثير سيتوكسيماب أيضًا.
• مسارات الإشارة البديلة مثل PI3K/Akt وIGF-1R تنشيطها يجعل الخلايا السرطانية أكثر مقاومة لسيتوكسيماب.
• lncRNA MIR100HG وازدياد عمل جينات مثل جزيئَي microRNA المدمجين (miR-100 وmiR-125)، ينشطان مسار إشارة Wnt بوصفه آلية تؤدي لمقاومة الدواء.

الامتصاص

يُعطى سيتوكسيماب وريديًا (IV).

التوزع

لم يُوصف توزعه في الجسم جيدًا.

الاستقلاب

لا تتوفر معلومات كافية عن استقلاب سيتوكسيماب. ونصف عمره 5-7 أيام.

فاصل الجرعات

1. جرعة البداية 400 mg/m² IV خلال 120 دقيقة، ثم جرعات أسبوعية 250 mg/m² IV.
2. بديلًا، كل 2 أسبوعين يمكن إعطاء 500 mg/m² IV، ولا تلزم جرعة بداية عندئذ.

التداخلات الدوائية

لا توجد تداخلات دوائية موصوفة لسيتوكسيماب.

الحالات التي تستلزم الانتباه

1. يُستخدم بحذر لدى ذوي فرط التحسس لبروتينات الفئران أو لأي مكون له.
2. لا يتنبأ مستوى EGFR بدقة بالنشاط السريري لسيتوكسيماب، ولذلك لا يلزم فحص EGFR لاستخدامه السريري.
3. يلزم فحص KRAS وNRAS الموسع لمرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي. ولا يُعالج بسيتوكسيماب إلا ذوو KRAS وNRAS البريين (الطبيعيين).
4. تطور السمية الجلدية مؤشر للنشاط السريري لسيتوكسيماب.
5. يُستخدم بحذر عند وجود مرض رئوي خلالي (İAH) كامن، فخطر تفاقمه أعلى لديهم.
6. عند الطفح، يمكن استخدام مضادات موضعية (هلام كليندامايسين أو كريم إريثروميسين) أو فموية (كليندامايسين أو دوكسيسيكلين أو مينوسيكلين). ويجب تحذير المرضى من التعرض للشمس.
7. تحدث تفاعلات تحسسية لدى نحو %90 في التسريب الأول. ورغم الوقاية كمضادات الهيستامين، قد تحدث عند بعضهم في التسريبات اللاحقة أيضًا.
8. ينبغي مراقبة الشوارد بدقة، خصوصًا مغنيسيوم المصل، خلال العلاج. وقد شوهد نقص المغنيسيوم معه.
9. يقع سيتوكسيماب في فئة الحمل C. ويجب عدم استخدامه أثناء الحمل والرضاعة.

 الآثار الجانبية

1. المرتبطة بالتسريب: تظهر بحمى وقشعريرة وشرى واحمرار وتعب وصداع وتشنج قصبي وضيق نفس ووذمة وعائية وانخفاض ضغط. وتحدث لدى %40-50، والشديدة لدى أقل من %1. وعادةً تكون خفيفة إلى متوسطة في التسريب الأول.
2.  السمية الجلدية: قد تحدث مع حكة وجفاف وطفح بثري أو شبيه بحب الشباب. وتظهر عادةً بالوجه والعنق وأعلى الجذع. وتتحسن خلال العلاج وتزول عند إيقافه.
3.  السمية الرئوية: قد تتطور كمرض رئوي خلالي (İAH) مع ازدياد سعال وضيق نفس وارتشاحات رئوية. وتحدث لدى أقل من %1 وتشيع أكثر لدى ذوي مرض رئوي كامن.
4.  نقص مغنيسيوم الدم: شوهد انخفاض مغنيسيوم المصل (نقص مغنيسيوم الدم).
5.  الوهن والضعف العام: يحدث ضعف وتوعك عام لدى نحو %50 من المرضى.
6.  التهاب حول الأظافر: قد يحدث تورم والتهاب حول الظفر (التهاب الداحس)، خصوصًا بأصابع اليدين والقدمين، مع الاستخدام الطويل.