რა არის Setuksimab (Erbitux)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთში რეგისტრაცია და ანაზღაურების მდგომარეობა

• FDA-ის მიერ დამტკიცებულია: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 2004 წლის 12 თებერვალი)
• სავაჭრო დასახელება: Erbitux
• მოქმედი ნივთიერების დასახელება: Setuksimab
• შეყვანის გზა: ინტრავენური (IV)
• კლასი: Anti-EGFR მონოკლონური ანტისხეული
• კატეგორია: მიზნობრივი პრეპარატი, ბიოლოგიური პასუხის მოდიფიკატორი
• მწარმოებელი: Bristol-Myers Squibb და ImClone/Eli Lilly
• დისტრიბუცია თურქეთში: Merck İlaç Ecza ve Kimya Tic. A.Ş.
• კიბოს ტიპები, რომლებშიც დამტკიცებულია: RAS wild-type მეტასტაზური კოლორექტული კიბო, თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კიბო

რა არის Erbitux მოქმედი ნივთიერებით Setuksimab?

Erbitux, რომლის მოქმედი ნივთიერებაა Setuksimab, anti-EGFR მონოკლონური ანტისხეულია და RAS wild-type მეტასტაზური კოლორექტული კიბოსა და თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კიბოების სამკურნალოდ გამოყენებული ბიოლოგიური პასუხის მიზნობრივი მოდიფიკატორია. უჯრედის ზედაპირზე ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორთან (EGFR) შეკავშირებით იგი კიბოს უჯრედების ზრდისა და გამრავლების სიგნალებს ბლოკავს და მათ წინააღმდეგ იმუნურ სისტემას ააქტიურებს, რითაც სიმსივნის ზრდას აინჰიბირებს და სიმსივნის საწინააღმდეგო იმუნურ პასუხს აძლიერებს.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

1. Setuksimab მონოკლონური ანტისხეულია, რომელიც ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორად (EGFR) წოდებულ ცილასთან შეკავშირებით მოქმედებს. EGFR ჭარბი რაოდენობით გვხვდება კიბოს მრავალ ტიპში, განსაკუთრებით კოლორექტულ და თავისა და კისრის კიბოში.
2. Setuksimab ნორმალურ უჯრედულ ლიგანდებზე (EGF და TGF-α) დაახლოებით 10-ჯერ უფრო ძლიერად EGFR-ს უკავშირდება. ძლიერი შეკავშირება EGFR-ის აქტივობას აჩერებს და კიბოს უჯრედების ზრდას უშლის ხელს.
3. Setuksimab EGFR-ის უჯრედშიდა სიგნალიზაციისთვის საჭირო შეერთების ორ პროცესს (ჰომოდიმერიზაციასა და ჰეტეროდიმერიზაციას) ბლოკავს. შედეგად ჩერდება EGFR სიგნალი, რომელიც უჯრედების ზრდასა და გაყოფას უზრუნველყოფს.
4. EGFR სასიგნალო გზის შეჩერება ბლოკავს კიბოს უჯრედების ზრდის, გამრავლების, მეტასტაზირების (სხვა უბნებში გავრცელების) და ახალი სისხლძარღვების წარმოქმნისთვის (ანგიოგენეზისთვის) საჭირო სიგნალებს.
5. Setuksimab იმუნური სისტემის მიერ კიბოს უჯრედებზე შეტევის უზრუნველყოფით სიმსივნის საწინააღმდეგო მოქმედებას ავლენს. ეს მოიცავს ისეთ იმუნურ პასუხებს, როგორიცაა ანტისხეულზე დამოკიდებული უჯრედული ციტოტოქსიკურობა და კომპლემენტით განპირობებული უჯრედული სიკვდილი.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

• 2004 წლის 12 თებერვალი: FDA-მ setuksimab (Erbitux) ირინოტეკანის მიმართ რეზისტენტული ან მისი აუტანლობის მქონე მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს სამკურნალოდ დაამტკიცა.
• 2011 წლის 7 ნოემბერი: FDA-მ setuksimab შორსწასული თავისა და კისრის კიბოს სამკურნალოდ დაამტკიცა.
• 2012 წლის 6 ივლისი: FDA-მ setuksimab FOLFIRI-სთან (ირინოტეკანი, 5-Fluorourasil, ლეიკოვორინი) კომბინაციაში KRAS მუტაციის გარეშე (wild-type), EGFR-ექსპრესირებადი მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობად დაამტკიცა.

რეგისტრაცია თურქეთში

ჩვენს ქვეყანაში Erbitux-ის რეგისტრირებული გამოყენება / თერაპიული ჩვენებები შემდეგია:

თერაპიული ჩვენებები:

ERBİTUX ნაჩვენებია RAS ბუნებრივი (wild) ტიპის მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს დროს პაციენტებში, რომლებსაც მანამდე setuksimab ან სხვა anti-EGFR მკურნალობა არ მიუღიათ და ECOG ფუნქციური სტატუსი 0-1 აქვთ;

• პირველ ან მეორე ხაზში FOLFOX ან FOLFIRI კომბინირებული ქიმიოთერაპიის მხოლოდ ერთ რეჟიმთან ერთად პროგრესირებამდე გამოსაყენებლად. პროგრესირების ან თანმხლები ქიმიოთერაპიის რეჟიმის შეცვლისას ERBİTUX ან სხვა anti-EGFR მკურნალობა ვერ გამოიყენება.

ERBİTUX თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ ნაჩვენებია:

• ადგილობრივად შორსწასული დაავადებისას სხივურ თერაპიასთან კომბინაციაში, თუ cisplatin-ით მკურნალობა შეუძლებელია, კრეატინინის კლირენსი 55 mL/წთ-ზე დაბალია და/ან საშუალო-მძიმე გულის უკმარისობა არსებობს;
• პირველ ხაზში პლატინაზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში, მორეციდივე ან მეტასტაზური, ნაზოფარინქსის გარდა სხვა მდებარეობის თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კიბოს მქონე პაციენტებში, რომელთა ECOG ფუნქციური სტატუსია 0 ან 1.

მკურნალობის ხანგრძლივობა: Cetuximab-ით მკურნალობა ჩვეულებრივ დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელი ტოქსიკურობის გამოვლენამდე გრძელდება. ხანგრძლივობა პაციენტის პასუხისა და ამტანობის მიხედვით შეიძლება იცვლებოდეს.

რა მდგომარეობა აქვს Setuximab-ს TİTCK-ის დამატებითი ნებართვის გარეშე გამოსაყენებელი, ჩვენების მიღმა პრეპარატების სიაში?

1. ნაზოფარინქსის კიბო: მე-2 ხაზსა და შემდგომ გამოყენება მიზანშეწონილია.
2. მორეციდივე მეტასტაზური თავისა და კისრის კიბო (ნაზოფარინქსის გარდა, ბრტყელუჯრედოვანი): მორეციდივე კიბოს დროს, თუ პაციენტს 1-ელ ხაზში setuksimab არ მიუღია, შემდგომ ხაზებში ერთი ხაზის მონოთერაპიად ან კომბინირებულ მკურნალობად გამოყენება მიზანშეწონილია.
3. კანის IV სტადიის SCC (ბრტყელუჯრედოვანი კიბო): მე-2 ხაზსა და შემდგომ გამოყენება მიზანშეწონილია.

ანაზღაურდება თუ არა Erbitux?

თურქეთში setuksimab-ით (Erbitux) მკურნალობის SGK-ის (სოციალური უზრუნველყოფის დაწესებულების) მიერ ანაზღაურებადი შემთხვევებია:

• მეტასტაზური კოლორექტული კიბო: RAS ბუნებრივი (wild-type) მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებსაც მანამდე anti-EGFR მკურნალობა არ მიუღიათ და ECOG ფუნქციური სტატუსი 0-1 აქვთ, FOLFOX ან FOLFIRI კომბინირებულ ქიმიოთერაპიასთან ერთად გამოყენება SGK-ის ანაზღაურების ფარგლებში შეიძლება განიხილებოდეს. თუმცა პროგრესირების ან ქიმიოთერაპიის რეჟიმის შეცვლის შემთხვევაში Cetuximab ან სხვა anti-EGFR მკურნალობა არ ანაზღაურდება.

• თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კიბო:

1. ადგილობრივად შორსწასული სტადია: სხივურ თერაპიასთან ერთად გამოყენება ანაზღაურდება პაციენტებში, რომლებსაც cisplatin-ით ვერ მკურნალობენ, კრეატინინის კლირენსი 55 mL/წთ-ზე დაბალია და/ან საშუალო ან მძიმე გულის უკმარისობა აქვთ.
2. მორეციდივე ან მეტასტაზური სტადია: ECOG ფუნქციური სტატუსის 0-1 მქონე პაციენტებში Setuksimab-ის პირველი ხაზის პლატინაზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიასთან კომბინირებული გამოყენება ანაზღაურდება.

ფასი: 2025 წლის დეკემბრის მდგომარეობით, Erbitux 100 mg-ის გასაყიდი ფასია 9.237,62 TL, ხოლო 500 mg ფლაკონის — 45.668,18 TL. 

რეზისტენტობის მექანიზმი

• EGFR-ში მუტაციების წარმოქმნისას setuksimab-ის EGFR-თან შეკავშირების ძალა მცირდება, რაც მკურნალობისადმი რეზისტენტობას ქმნის.
• EGFR-ის ნაკლები წარმოქმნა (ექსპრესიის შემცირება) პრეპარატის მოქმედებას ამცირებს.
• TGF-α ცილა უფრო მეტად წარმოიქმნება, რაც EGFR-ის ბლოკადას ართულებს.
• KRAS გენის მუტაციები ჩვეულებრივ კოდონის 12 და 13 უბნებში წარმოიქმნება და პრეპარატის ეფექტიანობას ბლოკავს.
• BRAF და NRAS მუტაციები კიბოს უჯრედებში setuksimab-ისადმი რეზისტენტობას იწვევს.
• HER2 ცილის ჭარბი წარმოება (გენის ამპლიფიკაცია) პრეპარატისადმი რეზისტენტობას იწვევს.
• HER3 ცილის მატებამ ასევე შეიძლება setuksimab-ის ეფექტი შეამციროს.
• PI3K/Akt-ისა და IGF-1R-ის მსგავსი ალტერნატიული სასიგნალო გზების აქტივაცია კიბოს უჯრედებს setuksimab-ის მიმართ უფრო რეზისტენტულს ხდის.
• lncRNA MIR100HG და ისეთი გენების უფრო აქტიური მუშაობა, როგორიცაა ჩაშენებული ორი მიკრორნმ (miR-100 და miR-125), Wnt სასიგნალო გზად წოდებულ მექანიზმს ააქტიურებს და პრეპარატისადმი რეზისტენტობას ქმნის.

შეწოვა

Setuksimab ინტრავენურად (IV) შეჰყავთ.

განაწილება

ორგანიზმში განაწილება კარგად დახასიათებული არ არის.

მეტაბოლიზმი

Setuksimab-ის მეტაბოლიზმის შესახებ საკმარისი ინფორმაცია არ არსებობს. ნახევარდაშლის პერიოდი 5-7 დღეა.

დოზირების ინტერვალი

1. საწყისი დოზა 400 mg/m² IV შეჰყავთ 120 წუთში, შემდეგ მკურნალობა ყოველკვირეული 250 mg/m² IV დოზებით გრძელდება.
2. ალტერნატიული რეჟიმით ყოველ 2 კვირაში ერთხელ 500 mg/m² IV შეიძლება შეიყვანონ. ამ შემთხვევაში საწყისი დოზა საჭირო არ არის.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

Setuksimab-ის დახასიათებული წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები არ არსებობს.

გასათვალისწინებელი მდგომარეობები

1. Setuksimab სიფრთხილით უნდა გამოიყენებოდეს თაგვის ცილების ან რომელიმე კომპონენტის მიმართ ჰიპერმგრძნობიარე პაციენტებში.
2. EGFR-ის ექსპრესიის დონე setuksimab-ის კლინიკურ აქტივობას ზუსტად ვერ პროგნოზირებს. ამიტომ setuximab-ის კლინიკურ გამოყენებაში EGFR ტესტი საჭირო არ არის.
3. მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს მქონე პაციენტებში გაფართოებული KRAS და NRAS ტესტები უნდა ჩატარდეს. Setuksimab-ით მხოლოდ KRAS-ისა და NRAS-ის wild-type (ნორმალური) სტატუსის მქონე პაციენტებს უნდა უმკურნალონ.
4. კანის ტოქსიკურობის განვითარება setuksimab-ის კლინიკური აქტივობის მაჩვენებელია.
5. ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების (İAH) მქონე პაციენტებში სიფრთხილით უნდა გამოიყენებოდეს. მათში İAH-ის გაუარესების რისკი მაღალია.
6. კანის გამონაყარის დროს ადგილობრივი ანტიბიოტიკები (klindamisin-ის გელი ან eritromisin-ის კრემი) ან პერორალური ანტიბიოტიკები (klindamisin, doksisiklin ან minosiklin) შეიძლება გამოიყენებოდეს. პაციენტები უნდა გააფრთხილონ, რომ მზის სხივებს მოერიდონ.
7. პაციენტების დაახლოებით 90%-ში პირველი ინფუზიის დროს ალერგიული რეაქციები აღინიშნება. ანტიჰისტამინების მსგავსი პროფილაქტიკის გამოყენების მიუხედავად, ზოგ პაციენტს შემდგომი ინფუზიების დროსაც შეიძლება ალერგიული რეაქცია განუვითარდეს.
8. Setuksimab-ით მკურნალობისას ელექტროლიტები, განსაკუთრებით შრატის მაგნიუმი, მჭიდროდ უნდა კონტროლდებოდეს. მკურნალობისას ჰიპომაგნეზემია დაფიქსირებულა.
9. Setuksimab ორსულობის C კატეგორიას მიეკუთვნება. ორსულობისა და ძუძუთი კვების პერიოდში არ უნდა გამოიყენებოდეს.

 გვერდითი მოვლენები

1. ინფუზიასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები: ვლინდება სიცხით, შემცივნებით, ჭინჭრის ციებით, გაწითლებით, დაღლილობით, თავის ტკივილით, ბრონქოსპაზმით, ქოშინით, ანგიოედემითა და დაბალი არტერიული წნევით. გვხვდება პაციენტთა 40-50%-ში. მძიმე რეაქციები 1%-ზე ნაკლებში ხდება. ჩვეულებრივ პირველი ინფუზიის დროს მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმით ვლინდება.
2.  კანის ტოქსიკურობა: შესაძლებელია კანის ტოქსიკურობა ქავილით, სიმშრალითა და პუსტულური ან აკნეს მსგავსი გამონაყარით. ჩვეულებრივ სახეზე, კისერსა და ტანის ზედა ნაწილში ვითარდება. მკურნალობისას უმჯობესდება და შეწყვეტისას ქრება.
3.  ფილტვის ტოქსიკურობა: შეიძლება განვითარდეს ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების (İAH) სახით, მომატებული ხველით, ქოშინითა და ინფილტრატებით. გვხვდება პაციენტთა 1%-ზე ნაკლებში და უფრო ხშირია არსებული ფილტვის დაავადების მქონე პირებში.
4.  ჰიპომაგნეზემია: დაფიქსირებულია შრატის მაგნიუმის შემცირება (ჰიპომაგნეზემია).
5.  ასთენია და საერთო სისუსტე: პაციენტთა დაახლოებით 50%-ს სისუსტე და საერთო შეუძლოდ ყოფნა უვითარდება.
6.  ფრჩხილის ირგვლივ ანთება: განსაკუთრებით ხელისა და ფეხის თითებზე შეიძლება ფრჩხილის გარშემო შეშუპება და ანთება (პარონიქიური ანთება) გამოვლინდეს. ეს ხანგრძლივი გამოყენებისას ვითარდება.