ستوکسیماب (Erbitux) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت بازپرداخت هزینه

• تأییدشده توسط FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 12 فوریهٔ 2004)
• نام تجاری: Erbitux
• نام مادهٔ مؤثره: ستوکسیماب
• روش مصرف: داخل‌وریدی (IV)
• رده: آنتی‌بادی مونوکلونال ضد EGFR
• دسته: داروی هدفمند، تعدیل‌کنندهٔ پاسخ زیستی
• تولیدکننده: Bristol-Myers Squibb و ImClone/Eli Lilly
• توزیع در ترکیه: Merck İlaç Ecza ve Kimya Tic. A.Ş.
• سرطان‌های دارای تأیید: سرطان کولورکتال متاستاتیک با RAS نوع وحشی، سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن

Erbitux با مادهٔ مؤثرهٔ ستوکسیماب چیست؟

Erbitux با مادهٔ مؤثرهٔ ستوکسیماب، یک آنتی‌بادی مونوکلونال ضد EGFR و تعدیل‌کنندهٔ هدفمند پاسخ زیستی است که برای درمان سرطان کولورکتال متاستاتیک با RAS نوع وحشی و سرطان‌های سلول سنگفرشی سر و گردن به کار می‌رود. این دارو با اتصال به گیرندهٔ فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) روی سطح سلول، پیام‌های رشد و تکثیر سلول‌های سرطانی را مسدود می‌کند و سیستم ایمنی را علیه سلول‌های سرطانی فعال می‌سازد؛ در نتیجه رشد تومور را مهار و پاسخ ایمنی ضدتوموری را افزایش می‌دهد.

سازوکار اثر آن چگونه است؟

1. ستوکسیماب یک آنتی‌بادی مونوکلونال است که با اتصال به پروتئینی به نام گیرندهٔ فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) عمل می‌کند. EGFR در بسیاری از سرطان‌ها، به‌ویژه سرطان کولورکتال و سرطان سر و گردن، به مقدار بیش‌ازحد وجود دارد.
2. ستوکسیماب با قدرتی حدود 10 برابر بیشتر از پروتئین‌های اتصال طبیعی سلولی (EGF و TGF-α) به EGFR متصل می‌شود. این اتصال قوی، فعالیت EGFR را متوقف و از رشد سلول‌های سرطانی جلوگیری می‌کند.
3. ستوکسیماب، EGFR را از دو نوع فرایند اتصال، یعنی همودیمریزاسیون و هترودیمریزاسیون، که امکان ارسال پیام به درون سلول را فراهم می‌کنند، بازمی‌دارد. این امر موجب توقف پیام EGFR می‌شود که رشد و تقسیم سلولی را ممکن می‌کند.
4. متوقف‌کردن مسیر پیام‌رسانی EGFR موجب مسدودشدن پیام‌های لازم برای رشد، تکثیر، متاستاز، یعنی گسترش به مناطق دیگر، و تشکیل رگ‌های خونی تازه، یعنی رگ‌زایی، در سلول‌های سرطانی می‌شود.
5. ستوکسیماب با فراهم‌کردن امکان حملهٔ سیستم ایمنی به سلول‌های سرطانی، اثر ضدتوموری نشان می‌دهد. این اثر پاسخ‌های ایمنی مانند سمیت سلولی وابسته به آنتی‌بادی و مرگ سلولی با واسطهٔ کمپلمان را در بر می‌گیرد.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده)

• 12 فوریهٔ 2004: FDA مصرف ستوکسیماب (Erbitux) را برای درمان سرطان کولورکتال متاستاتیک مقاوم به ایرینوتکان یا همراه با عدم تحمل ایرینوتکان تأیید کرد.
• 7 نوامبر 2011: FDA ستوکسیماب را برای درمان سرطان پیشرفتهٔ سر و گردن تأیید کرد.
• 6 ژوئیهٔ 2012: FDA ستوکسیماب را برای درمان خط اول سرطان کولورکتال متاستاتیک بیان‌کنندهٔ EGFR و بدون جهش KRAS (نوع وحشی)، همراه با FOLFIRI (ایرینوتکان، 5-فلورواوراسیل، لوکوورین) تأیید کرد.

مجوز در ترکیه

موارد / اندیکاسیون‌های درمانی دارای مجوز Erbitux در جمهوری ترکیه به شرح زیر بیان شده‌اند:

اندیکاسیون‌های درمانی:

ERBİTUX در سرطان کولورکتال متاستاتیک با RAS نوع طبیعی (وحشی)، در بیمارانی که پیش‌تر ستوکسیماب یا سایر درمان‌های ضد EGFR مصرف نکرده‌اند و امتیاز عملکرد ECOG آن‌ها 0-1 است؛

• در خط اول یا دوم درمان، تنها همراه با یکی از رژیم‌های شیمی‌درمانی ترکیبی FOLFOX یا FOLFIRI تا زمان پیشرفت بیماری اندیکاسیون دارد. در صورت پیشرفت بیماری یا تغییر رژیم شیمی‌درمانی همراه، نمی‌توان از ERBİTUX یا درمان ضد EGFR دیگری استفاده کرد.

ERBİTUX در درمان بیماران مبتلا به سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن؛

• در بیماری موضعی پیشرفته، در بیمارانی که با سیس‌پلاتین قابل درمان نیستند، کلیرانس کراتینین آن‌ها کمتر از 55 mL در دقیقه است و/یا نارسایی قلبی متوسط تا پیشرفته دارند، همراه با پرتودرمانی،
• و در بیماران مبتلا به سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن عودکرده یا متاستاتیک، به‌جز نازوفارنکس، با وضعیت عملکرد ECOG برابر با 0 یا 1، در خط اول همراه با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین اندیکاسیون دارد.

مدت درمان: درمان Cetuximab معمولاً تا پیشرفت بیماری یا بروز سمیت غیرقابل قبول ادامه می‌یابد. مدت درمان می‌تواند بر اساس پاسخ و تحمل بیمار متفاوت باشد.

وضعیت ستوکسیماب در فهرست داروهای خارج از اندیکاسیون که بدون دریافت تأیید اضافی TİTCK قابل مصرف هستند، چگونه است؟

1. سرطان نازوفارنکس: مصرف در خط 2. درمان و پس از آن مناسب است.
2. سرطان سر و گردن عودکردهٔ متاستاتیک، غیرنازوفارنکس و از نوع سلول سنگفرشی: در سرطان‌های عودکردهٔ سر و گردن، در بیمارانی که ستوکسیماب را در خط 1. درمان دریافت نکرده‌اند، مصرف در یک خط از خطوط بعدی به‌صورت تک‌دارویی یا درمان ترکیبی مناسب است.
3. SCC پوست مرحلهٔ IV (سرطان سلول سنگفرشی): مصرف در خط 2. درمان و پس از آن مناسب است.

آیا هزینهٔ Erbitux بازپرداخت می‌شود؟

در ترکیه، ستوکسیماب (Erbitux) در موارد درمانی زیر تحت پوشش بازپرداخت هزینهٔ سازمان تأمین اجتماعی (SGK) قرار می‌گیرد:

• سرطان کولورکتال متاستاتیک: در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک با RAS نوع طبیعی (وحشی) که پیش‌تر درمان ضد EGFR دریافت نکرده‌اند و امتیاز عملکرد ECOG آن‌ها 0-1 است، مصرف همراه با رژیم‌های شیمی‌درمانی ترکیبی FOLFOX یا FOLFIRI می‌تواند تحت پوشش بازپرداخت SGK ارزیابی شود. اما در صورت پیشرفت بیماری حین درمان یا تغییر رژیم شیمی‌درمانی، مصرف Cetuximab یا درمان ضد EGFR دیگر تحت پوشش بازپرداخت نیست.

• سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن:

1. مرحلهٔ موضعی پیشرفته: در بیمارانی که با سیس‌پلاتین قابل درمان نیستند، کلیرانس کراتینین کمتر از 55 mL در دقیقه دارند و/یا نارسایی قلبی متوسط تا پیشرفته دارند، مصرف همراه با پرتودرمانی تحت پوشش بازپرداخت هزینه است.
2. مرحلهٔ عودکرده یا متاستاتیک: مصرف ستوکسیماب در خط اول همراه با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین، در بیماران دارای امتیاز عملکرد ECOG برابر با 0-1، تحت پوشش بازپرداخت هزینه است.

قیمت: تا دسامبر 2025، قیمت فروش Erbitux 100 mg برابر با 9237,62 TL و ویال 500 mg برابر با 45668,18 TL است. 

سازوکار مقاومت

• وقتی جهش‌هایی در EGFR ایجاد شوند، قدرت اتصال ستوکسیماب به EGFR کاهش می‌یابد و این امر موجب مقاومت به درمان می‌شود.
• تولید کمتر EGFR (کاهش بیان)، اثر دارو را کاهش می‌دهد.
• TGF-α پروتئینی است که تولید بیشتر آن، مسدودکردن EGFR را دشوارتر می‌کند.
• جهش‌های ژن KRAS معمولاً در نواحی کدون 12 و 13 رخ می‌دهند و اثربخشی دارو را مختل می‌کنند.
• جهش‌های BRAF و NRAS موجب می‌شوند سلول‌های سرطانی نسبت به ستوکسیماب مقاومت ایجاد کنند.
• پروتئین HER2 با تولید بیش‌ازحد (تقویت ژن)، به مقاومت به دارو منجر می‌شود.
• افزایش پروتئین HER3 نیز می‌تواند اثر ستوکسیماب را کاهش دهد.
• مسیرهای پیام‌رسانی جایگزین مانند PI3K/Akt و IGF-1R با فعال‌شدن، موجب مقاوم‌ترشدن سلول‌های سرطانی به ستوکسیماب می‌شوند.
• lncRNA MIR100HG و دو میکروRNA جای‌گرفته در آن (miR-100 و miR-125)، از جمله ژن‌هایی هستند که فعالیت بیشتر آن‌ها سازوکاری به نام مسیر پیام‌رسانی Wnt را فعال می‌کند و در نتیجه به مقاومت به دارو منجر می‌شود.

جذب

ستوکسیماب از راه داخل‌وریدی (IV) تجویز می‌شود.

توزیع

توزیع آن در بدن به‌خوبی مشخص نشده است.

متابولیسم

اطلاعات کافی دربارهٔ متابولیسم ستوکسیماب وجود ندارد. نیمه‌عمر آن 5-7 روز است.

محدودهٔ دوز

1. دوز آغازین 400 mg/m² IV طی 120 دقیقه تجویز می‌شود و سپس با دوزهای هفتگی 250 mg/m² IV ادامه می‌یابد.
2. به‌عنوان رژیم دوز جایگزین، می‌توان هر 2 هفته 500 mg/m² IV تجویز کرد. در این حالت به دوز آغازین نیاز نیست.

تداخل‌های دارویی

تداخل‌های دارویی مشخص‌شده‌ای برای ستوکسیماب وجود ندارد.

موارد نیازمند توجه

1. ستوکسیماب باید در بیماران دارای حساسیت بیش‌ازحد به پروتئین‌های موشی یا هریک از اجزای آن با احتیاط مصرف شود.
2. سطح بیان EGFR، فعالیت بالینی ستوکسیماب را به‌درستی پیش‌بینی نمی‌کند. بنابراین آزمایش EGFR در مصرف بالینی ستوکسیماب ضروری نیست.
3. در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک باید آزمایش‌های گستردهٔ KRAS و NRAS انجام شوند. تنها بیمارانی که KRAS و NRAS آن‌ها از نوع وحشی (طبیعی) است باید با ستوکسیماب درمان شوند.
4. ایجاد سمیت پوستی، نشان‌دهندهٔ فعالیت بالینی ستوکسیماب است.
5. در بیماران دارای بیماری بینابینی زمینه‌ای ریه (İAH) باید با احتیاط مصرف شود. این بیماران در معرض خطر بیشتر بدترشدن İAH قرار دارند.
6. در بیماران دچار بثورات پوستی می‌توان از آنتی‌بیوتیک‌های موضعی، مانند ژل کلیندامایسین یا کرم اریترومایسین، یا آنتی‌بیوتیک‌های خوراکی، مانند کلیندامایسین، داکسی‌سایکلین یا مینوسایکلین، استفاده کرد. باید به بیماران هشدار داد که از مواجهه با نور خورشید خودداری کنند.
7. در حدود 90% بیماران، واکنش‌های آلرژیک هنگام نخستین انفوزیون دیده می‌شوند. با وجود استفاده از درمان‌های پیشگیرانه مانند آنتی‌هیستامین، در بعضی بیماران ممکن است در انفوزیون‌های بعدی نیز واکنش‌های آلرژیک رخ دهند.
8. در طول درمان با ستوکسیماب باید سطح الکترولیت‌ها، به‌ویژه منیزیم سرم، به‌دقت پایش شود. در درمان با ستوکسیماب هیپومنیزیمی مشاهده شده است.
9. ستوکسیماب در گروه بارداری C قرار دارد. نباید در دوران بارداری و شیردهی مصرف شود.

 عوارض جانبی

1. عوارض مرتبط با انفوزیون: با نشانه‌هایی مانند تب، لرز، کهیر، برافروختگی، خستگی، سردرد، برونکواسپاسم، تنگی نفس، آنژیوادم و افت فشار خون بروز می‌کنند. در 40-50% بیماران دیده می‌شوند. واکنش‌های شدید در کمتر از 1% بیماران رخ می‌دهند. معمولاً هنگام نخستین انفوزیون با شدت خفیف تا متوسط دیده می‌شوند.
2.  سمیت پوستی: سمیت پوستی می‌تواند همراه با خارش، خشکی پوست و بثورات چرکی یا شبه‌آکنه ایجاد شود. معمولاً در صورت، ناحیهٔ گردن و بخش بالایی تنه دیده می‌شود. در طول درمان بهبود می‌یابد و با قطع درمان از بین می‌رود.
3.  سمیت ریوی: سمیت ریوی می‌تواند به‌شکل بیماری بینابینی ریه (İAH) بروز کند که با افزایش سرفه، تنگی نفس و ارتشاح‌های ریوی همراه است. در کمتر از 1% بیماران دیده می‌شود و در افراد دارای بیماری زمینه‌ای ریه شایع‌تر است.
4.  هیپومنیزیمی: کاهش سطح منیزیم سرم، یعنی هیپومنیزیمی، مشاهده شده است.
5.  آستنی و ضعف عمومی: در حدود 50% بیماران، ضعف و ناخوشی عمومی ایجاد می‌شود.
6.  التهاب اطراف ناخن: به‌ویژه در انگشتان پا و دست، تورم و التهاب اطراف ناخن، یعنی التهاب پارونیشیال، دیده می‌شود. این وضعیت در مصرف طولانی‌مدت ایجاد می‌شود.