Setuksimab (Erbitux) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərclərinin qarşılanması

• FDA tərəfindən təsdiqlənib: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 12 fevral 2004)
• Ticarət adı: Erbitux
• Təsiredici maddənin adı: Setuksimab
• İstifadə üsulu: Venadaxili (IV)
• Sinfi: Anti-EGFR monoklonal antikor
• Kateqoriyası: Hədəfli preparat, bioloji cavab modifikatoru
• İstehsalçı: Bristol-Myers Squibb və ImClone/Eli Lilly
• Türkiyədə distribütor: Merck İlaç Ecza ve Kimya Tic. A.Ş.
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: RAS wild-type metastatik kolorektal xərçəng, baş və boyunun yastıhüceyrəli xərçəngi

Təsiredici maddəsi setuksimab olan Erbitux nədir?

Təsiredici maddəsi setuksimab olan Erbitux anti-EGFR monoklonal antikorudur və RAS wild-type metastatik kolorektal xərçəngin, eləcə də baş-boyunun yastıhüceyrəli xərçənglərinin müalicəsi üçün istifadə edilən hədəfli bioloji cavab modifikatorudur. Dərman hüceyrə səthindəki epidermal böyümə faktoru reseptoruna (EGFR) bağlanaraq xərçəng hüceyrələrinin böyümə və çoxalma siqnallarını bloklayır, immun sistemini xərçəng hüceyrələrinə qarşı aktivləşdirir, beləliklə şişin böyüməsini inhibə edir və antitumor immun cavabı artırır.

Təsir mexanizmi necədir?

1. Setuksimab epidermal böyümə faktoru reseptoru (EGFR) adlanan zülala bağlanaraq təsir göstərən monoklonal antikordur. EGFR xüsusilə kolorektal xərçəng, baş və boyun xərçəngi kimi bir çox xərçəng növündə həddindən artıq miqdarda olur.
2. Setuksimab normal hüceyrə bağlanma zülallarından (EGF və TGF-α) təxminən 10 dəfə güclü şəkildə EGFR-yə bağlanır. Bu güclü bağlanma EGFR-nin aktivliyini dayandırır və xərçəng hüceyrələrinin böyüməsinə mane olur.
3. Setuksimab EGFR-nin hüceyrədaxili siqnal göndərməsini təmin edən iki fərqli birləşmə prosesinə (homodimerləşmə və heterodimerləşmə) mane olur. Nəticədə hüceyrə böyüməsini və bölünməsini təmin edən EGFR siqnalı dayanır.
4. EGFR siqnal yolunun dayandırılması xərçəng hüceyrələrinin böyüməsi, çoxalması, metastaz verməsi (başqa nahiyələrə yayılması) və yeni qan damarları yaratması (angiogenez) üçün lazım olan siqnalları bloklayır.
5. Setuksimab immun sisteminin xərçəng hüceyrələrinə hücum etməsini təmin edərək antitumor təsir göstərir. Bu təsir antikordan asılı hüceyrə sitotoksikliyi və komplement vasitəli hüceyrə ölümü kimi immun reaksiyaları əhatə edir.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqlərinin tarixçəsi

• 12 fevral 2004: FDA irinotekana rezistent və ya irinotekana dözümsüzlük olan metastatik kolorektal xərçəngin müalicəsində setuksimabın (Erbitux) istifadəsini təsdiqlədi.
• 7 noyabr 2011: FDA irəliləmiş baş və boyun xərçənginin müalicəsi üçün setuksimabı təsdiqlədi.
• 6 iyul 2012: FDA KRAS mutasiyası olmayan (wild-type), EGFR ifadə edən metastatik kolorektal xərçəngin FOLFIRI (irinotekan, 5-Fluorourasil, leykovorin) ilə kombinə edilmiş birinci xətt müalicəsi üçün setuksimabı təsdiqlədi.

Türkiyədə qeydiyyatı

Erbituxun Türkiyə Respublikasında qeydiyyata alındığı hallar / terapevtik göstərişlər aşağıdakı kimi müəyyən edilmişdir:

Terapevtik göstərişlər:

ERBİTUX əvvəllər setuksimab və ya başqa anti-EGFR müalicəsi almamış, ECOG performans skoru 0-1 olan RAS təbii (wild) tip metastatik kolorektal xərçəngdə;

• birinci və ya ikinci xətt müalicəsində FOLFOX və ya FOLFIRI kombinə edilmiş kimyaterapiya rejimlərindən yalnız biri ilə proqressiyaya qədər istifadə üçün göstərişdir. Proqressiya baş verdikdə və ya birlikdə verilən kimyaterapiya rejimi dəyişdirildikdə ERBİTUX və ya başqa anti-EGFR müalicəsi istifadə edilə bilməz.

ERBİTUX baş və boyunun yastıhüceyrəli xərçəngi olan xəstələrin müalicəsində;

• sisplatinlə müalicə edilə bilməyən, kreatinin klirensi 55 mL/min həddindən aşağı olan və/və ya orta-ağır ürək çatışmazlığı olan xəstələrdə yerli olaraq irəliləmiş xəstəlikdə şüa müalicəsi ilə birlikdə,
• residivləşmiş və ya metastatik, nazofarenksdən kənar baş-boyunun yastıhüceyrəli xərçəngi və ECOG performans statusu 0 və ya 1 olan xəstələrdə birinci xəttdə platin əsaslı kimyaterapiya ilə birlikdə istifadə üçün göstərişdir.

Müalicə müddəti: Cetuximab müalicəsi adətən xəstəlik proqressiyasına və ya qəbuledilməz toksiklik yaranana qədər davam edir. Müddət xəstənin cavabına və dözümlülüyünə görə dəyişə bilər.

TİTCK-nın əlavə təsdiqi olmadan istifadə edilə bilən göstərişdənkənar dərmanlar siyahısında Setuximabın vəziyyəti necədir?

1. Nazofarenks xərçəngi: 2-ci və sonrakı müalicə xətlərində istifadəsi uyğundur.
2. Residivləşmiş metastatik baş-boyun xərçəngi (nazofarenksdən kənar və yastıhüceyrəli): residiv baş-boyun xərçənglərində 1-ci xəttdə setuksimab müalicəsi almamış xəstələrdə sonrakı xətlərdə bir sıra monoterapiya və ya kombinə edilmiş müalicə şəklində istifadəsi uyğundur.
3. IV mərhələ dəri SCC-si (yastıhüceyrəli xərçəng): 2-ci və sonrakı müalicə xətlərində istifadəsi uyğundur.

Erbituxun xərcləri qarşılanırmı?

Türkiyədə setuksimab (Erbitux) müalicəsinin Sosial Müdafiə Qurumu (SGK) tərəfindən xərclərinin qarşılandığı müalicə halları bunlardır:

• Metastatik kolorektal xərçəng: RAS təbii (wild-type) olan metastatik kolorektal xərçəngdə, əvvəllər anti-EGFR müalicəsi almamış və ECOG performans skoru 0-1 olan xəstələrdə FOLFOX və ya FOLFIRI kombinə edilmiş kimyaterapiya rejimləri ilə birlikdə istifadəsinin xərcləri SGK tərəfindən qarşılanma çərçivəsində qiymətləndirilə bilər. Lakin müalicə zamanı proqressiya yaranarsa və ya kimyaterapiya rejimi dəyişdirilərsə, Cetuximab və ya başqa anti-EGFR müalicəsinin istifadəsinin xərcləri qarşılanmır.

• Baş və boyunun yastıhüceyrəli xərçəngi:

1. Yerli olaraq irəliləmiş mərhələ: Sisplatinlə müalicə edilə bilməyən, kreatinin klirensi 55 mL/min həddindən aşağı olan və/və ya orta-ağır ürək çatışmazlığı olan xəstələrdə şüa müalicəsi ilə birlikdə istifadəsinin xərcləri qarşılanır.
2. Residivləşmiş və ya metastatik mərhələ: ECOG performans skoru 0-1 olan xəstələrdə birinci xətt platin əsaslı kimyaterapiya ilə birlikdə setuksimab istifadəsinin xərcləri qarşılanır.

Qiyməti: Dekabr 2025 etibarilə Erbitux 100 mg satış qiyməti 9237,62 TL, 500 mg flakonun satış qiyməti isə 45668,18 TL-dir. 

Rezistentlik mexanizmi

• EGFR-də mutasiyalar yarandıqda setuksimabın EGFR-yə bağlanma gücü azalır və bu, müalicəyə rezistentlik yaradır.
• EGFR-nin daha az istehsalı (ifadəsinin azalması) dərmanın təsirini azaldır.
• TGF-α adlı zülal daha çox istehsal olunur və bu da EGFR-nin bloklanmasını çətinləşdirir.
• KRAS genindəki mutasiyalar adətən 12 və 13-cü kodonlarda yaranır və dərmanın effektivliyinə mane olur.
• BRAF və NRAS mutasiyaları xərçəng hüceyrələrinin setuksimaba rezistentlik qazanmasına səbəb olur.
• HER2 zülalının artıq istehsalı (gen amplifikasiyası) dərmana rezistentliklə nəticələnir.
• HER3 zülalının artması da setuksimabın təsirini azalda bilər.
• PI3K/Akt və IGF-1R kimi alternativ siqnal yollarının aktivləşməsi xərçəng hüceyrələrinin setuksimaba daha rezistent olmasına səbəb olur.
• lncRNA MIR100HG və onun daxilində yerləşən iki mikroRNA (miR-100 və miR-125) kimi genlərin daha fəal işləməsi Wnt siqnal yolu adlanan mexanizmi aktivləşdirir və bu da dərmana rezistentlik yaradır.

Sorulma

Setuksimab venadaxili (IV) yolla tətbiq edilir.

Paylanma

Bədəndə paylanması yaxşı səciyyələndirilməmişdir.

Metabolizm

Setuksimabın metabolizmi barədə kifayət qədər məlumat yoxdur. Yarımparçalanma müddəti 5-7 gündür.

Doza intervalı

1. Başlanğıc doza 400 mg/m² IV şəklində 120 dəqiqə ərzində verilir, sonra həftəlik 250 mg/m² IV dozalarla davam edilir.
2. Alternativ doza rejimi kimi hər 2 həftədə bir 500 mg/m² IV verilə bilər. Bu halda başlanğıc dozaya ehtiyac yoxdur.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

Setuksimab üçün səciyyələndirilmiş dərman qarşılıqlı təsirləri yoxdur.

Diqqət tələb edən hallar

1. Setuksimab siçan zülallarına və ya hər hansı komponentinə qarşı yüksək həssaslığı olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə edilməlidir.
2. EGFR ifadəsinin səviyyəsi setuksimabın klinik aktivliyini dəqiq proqnozlaşdırmır. Buna görə setuximabın klinik istifadəsində EGFR testi tələb olunmur.
3. Metastatik kolorektal xərçəng xəstələrində genişləndirilmiş KRAS və NRAS testləri aparılmalıdır. Yalnız KRAS və NRAS-ı wild-type (normal) olan xəstələr setuksimabla müalicə edilməlidir.
4. Dəri toksikliyinin yaranması setuksimabın klinik aktivliyinin göstəricisidir.
5. Əvvəldən interstisial ağciyər xəstəliyi (İAH) olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə edilməlidir. Bu xəstələrdə İAH-nin ağırlaşma riski daha yüksəkdir.
6. Dəri səpgisi yaranan xəstələrdə yerli antibiotiklər (klindamisin gel və ya eritromisin krem) və ya ağızdan antibiotiklər (klindamisin, doksisiklin və ya minosiklin) istifadə edilə bilər. Xəstələr günəş işığına məruz qalmaqdan çəkinmələri barədə xəbərdar edilməlidir.
7. Xəstələrin təxminən 90%-ində ilk infuziya zamanı allergik reaksiyalar müşahidə olunur. Antihistamin kimi qoruyucu müalicələr istifadə edilsə də, bəzi xəstələrdə sonrakı infuziyalarda da allergik reaksiyalar yarana bilər.
8. Setuksimab müalicəsi zamanı elektrolit səviyyələri, xüsusilə zərdab maqneziumu yaxından izlənməlidir. Setuksimab müalicəsi ilə hipomaqnezemiya müşahidə edilmişdir.
9. Setuksimab hamiləlik kateqoriyası C-yə aiddir. Hamiləlik və əmizdirmə dövründə istifadə edilməməlidir.

 Əlavə təsirlər

1. İnfuziya ilə əlaqəli əlavə təsirlər: Qızdırma, titrəmə, övrə, qızarma, yorğunluq, baş ağrısı, bronxospazm, təngnəfəslik, angioödem və qan təzyiqinin azalması kimi əlamətlərlə özünü göstərir. Xəstələrin 40-50%-ində rast gəlinir. Ağır reaksiyalar xəstələrin 1%-indən azında yaranır. Adətən ilk infuziya zamanı yüngül və ya orta ağırlıqda müşahidə olunur.
2.  Dəri toksikliyi: Qaşınma, dəri quruluğu və pustulyoz və ya akneyəbənzər dəri səpgisi ilə yanaşı dəri toksikliyi yarana bilər. Adətən üz, boyun və gövdənin yuxarı hissəsində müşahidə olunur. Müalicə müddətində yaxşılaşır və müalicə dayandırıldıqda itir.
3.  Ağciyər toksikliyi: Artan öskürək, təngnəfəslik və ağciyər infiltratları ilə özünü göstərən interstisial ağciyər xəstəliyi (İAH) formasında ağciyər toksikliyi yarana bilər. Xəstələrin 1%-indən azında rast gəlinir və əvvəlcədən ağciyər xəstəliyi olanlarda daha çox müşahidə edilir.
4.  Hipomaqnezemiya: Zərdab maqneziumu səviyyəsinin azalması (hipomaqnezemiya) müşahidə edilmişdir.
5.  Asteniya və ümumi halsızlıq: Xəstələrin təxminən 50%-ində halsızlıq və ümumi əzginlik yaranır.
6.  Dırnaq ətrafında iltihab: Xüsusilə əl və ayaq barmaqlarında dırnaq ətrafında şişkinlik və iltihab (paronixial iltihab) müşahidə oluna bilər. Bu, uzunmüddətli istifadə zamanı yaranır.