Setuksimab (Erbitux) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onaylı: Evet (İlk Onay Tarihi: 12 Şubat 2004)
- Kutu Adı: Erbitux
- Etken Madde Adı: Setuksimab
- Uygulama Şekli: İntravenöz (IV)
- Sınıfı: Anti-EGFR monoklonal antikor
- Kategori: Hedefe yönelik ajan, biyolojik yanıt değiştirici
- Üretici: Bristol-Myers Squibb ve ImClone/Eli Lilly
- Türkiye Dağıtımı: Merck İlaç Ecza ve Kimya Tic. A.Ş.
- Onaylı Olduğu Kanserler: RAS wild-type metastatik kolorektal kanser, baş ve boyun skuamöz hücreli kanseri
Setuksimab Etken Maddeli Erbitux Nedir?
Setuksimab etken maddeli Erbitux, bir anti-EGFR monoklonal antikor olup, RAS wild-type metastatik kolorektal kanser ve baş-boyun skuamöz hücreli kanserleri tedavi etmek için kullanılan hedefe yönelik bir biyolojik yanıt değiştiricidir; bu ilaç, hücre yüzeyindeki epidermal büyüme faktör reseptörüne (EGFR) bağlanarak kanser hücrelerinin büyüme ve çoğalma sinyallerini bloke eder ve bağışıklık sistemini kanser hücrelerine karşı aktive eder, dolayısıyla tümör büyümesini inhibe eder ve antitümör immün yanıtı artırır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- Setuksimab, epidermal büyüme faktör reseptörü (EGFR) adı verilen bir proteine bağlanarak çalışan bir monoklonal antikordur. EGFR, özellikle kolorektal kanser, baş ve boyun kanseri gibi birçok kanser türünde aşırı miktarda bulunur.
- Setuksimab, normal hücresel bağlanma proteinlerinden (EGF ve TGF-α) yaklaşık 10 kat daha güçlü bir şekilde EGFR'ye bağlanır. Bu güçlü bağlanma, EGFR'nin aktivitesini durdurur ve kanser hücrelerinin büyümesini engeller.
- Setuksimab, EGFR'nin hücre içi sinyal göndermesini sağlayan iki farklı türdeki birleşme süreçlerini (homodimerizasyon ve heterodimerizasyon) engeller. Bu, hücre büyümesini ve bölünmesini sağlayan EGFR sinyalinin durmasını sağlar.
- EGFR sinyal yolunun durdurulması, kanser hücrelerinin büyümesi, çoğalması, metastaz yapması (diğer bölgelere yayılması) ve yeni kan damarları oluşturması (anjiyogenez) için gerekli olan sinyallerin engellenmesine neden olur.
- Setuksimab, bağışıklık sisteminin kanser hücrelerine saldırmasını sağlayarak antitümör etkisi gösterir. Bu etki, antikor bağlı hücresel sitotoksisite ve kompleman aracılı hücre ölümü gibi bağışıklık tepkilerini içerir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 12 Şubat 2004: FDA, irinotekana dirençli veya irinotekan intoleransı olan metastatik kolorektal kanserin tedavisinde setuksimab (Erbitux) kullanımını onayladı.
- 7 Kasım 2011: FDA, ileri evre baş ve boyun kanserinin tedavisi için setuksimabı onayladı.
- 6 Temmuz 2012: FDA, KRAS mutasyonu olmayan (wild-type) EGFR-ekspresyonlu metastatik kolorektal kanserin FOLFIRI (irinotekan, 5-Fluorourasil, lökovorin) ile kombinasyon halinde birinci basamak tedavisi için setuksimabı onayladı.
Türkiye Ruhsatı
Erbitux’un ülkemizde T.C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:
Terapötik Endikasyonlar:
ERBİTUX’un, daha önce setuksimab veya diğer anti-EGFR tedavileri kullanmamış, ECOG performans skoru 0-1 olan, RAS doğal (wild) tip metastatik kolorektal kanserde;
- birinci veya ikinci seri tedavide FOLFOX veya FOLFIRI kombinasyon kemoterapi rejimlerinin sadece birisi ile progresyona kadar kullanımı endikedir. Progresyon durumunda veya beraberindeki kemoterapi rejiminin değiştirilmesi durumunda ERBİTUX veya başka bir anti-EGFR tedavisi kullanılamaz.
ERBİTUX skuamöz hücreli baş ve boyun kanserli hastaların tedavisinde;
- sisplatin ile tedavi edilemeyen, kreatinin klirensi 55 mL/dak’nın altında olan ve/veya orta ileri derece kalp yetmezliği olan hastalarda lokal-ileri evre hastalıkta radyasyon tedavisi ile kombine olarak,
- nüks yada metastatik nazofrenks dışı skuamöz hücreli baş-boyun kanseri olan, ECOG performans statusu 0 yada 1 olan hastalarda, birinci basamakta platin bazlı kemoterapi ile kombine olarak kullanımı endikedir.
Tedavi Süresi: Cetuximab tedavisi genellikle hastalığın ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite görülene kadar devam eder. Tedavi süresi hastanın yanıtına ve toleransına bağlı olarak değişebilir.
TİTCK Ek Onayı Alınmadan Kullanılabilecek Endikasyon Dışı İlaç Listesi İçinde Setuximab için Durum Nedir?
- Nazofarenks Kanseri: 2. basamakta ve sonrasında kullanımı uygundur.
- Nüks metatatik baş boyun kanseri (nazofarenks dışı ve skuamöz hücreli): nüks baş boyun kanserlerinde 1. basamakta setuksimab tedavisi almayan hastalarda sonraki basamaklarda bir sıra monoterapi veya kombinasyon tedavi şekilde kullanımı uygundur.
- Evre IV cilt SCC (yassı hücreli kanseri): 2. basamakta ve sonrasında kullanımı uygundur.
Erbitux Geri Ödemesi Var mı?
Türkiye’de, setuksimab (Erbitux) tedavisi için Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından geri ödeme kapsamına alındığı tedavi durumları şu şekildedir:
- Metastatik Kolorektal Kanser: RAS doğal (wild-type) olan metastatik kolorektal kanser hastalarında, daha önce anti-EGFR tedavisi kullanılmamış ve ECOG performans skoru 0-1 olan hastalarda FOLFOX veya FOLFIRI kombinasyon kemoterapi rejimleri ile birlikte kullanımı SGK tarafından geri ödeme kapsamında değerlendirilebilir. Ancak tedavi sırasında progresyon gelişmesi veya kemoterapi rejiminin değiştirilmesi durumunda Cetuximab veya başka bir anti-EGFR tedavisinin kullanımı geri ödeme kapsamında değildir.
- Skuamöz Hücreli Baş ve Boyun Kanseri:
- Lokal İleri Evre: Sisplatin ile tedavi edilemeyen, kreatinin klirensi 55 mL/dak’nın altında olan ve/veya orta ila ileri derece kalp yetmezliği olan hastalarda, radyasyon tedavisi ile birlikte kullanımı geri ödeme kapsamındadır.
- Nüks veya Metastatik Evre: ECOG performans skoru 0-1 olan hastalarda, birinci basamak platin bazlı kemoterapi ile kombinasyon halinde Setuksimab kullanımı geri ödeme kapsamındadır.
Fiyatı: Eylül 2024 itibarıyla Erbitux 100 mg ve 500mg flk eczane satış fiyatı: 5,539.21₺ / 27,350.93₺
Direnç Mekanizması
- EGFR’de mutasyonlar oluştuğunda, setuksimabın EGFR’ye bağlanma gücü azalır ve bu da tedaviye karşı direnç oluşturur.
- EGFR’nin daha az üretilmesi (ekspresyonunun azalması), ilacın etkisini azaltır.
- TGF-α adlı protein daha fazla üretilir ve bu da EGFR’nin bloke edilmesini zorlaştırır.
- KRAS genindeki mutasyonlar, genellikle kodon 12 ve 13 bölgelerinde meydana gelir ve ilacın etkinliğini engeller.
- BRAF ve NRAS mutasyonları, kanser hücrelerinin setuksimaba direnç geliştirmesine neden olur.
- HER2 proteininin fazla üretilmesi (gen amplifikasyonu), ilaca karşı dirençle sonuçlanır.
- HER3 proteininde artış da setuksimabın etkisini azaltabilir.
- PI3K/Akt ve IGF-1R gibi alternatif sinyal yollarının aktive edilmesi, kanser hücrelerinin setuksimaba karşı daha dirençli hale gelmesine neden olur.
- lncRNA MIR100HG ve gömülü iki mikroRNA (miR-100 ve miR-125) gibi genlerin daha fazla çalışması, Wnt sinyal yolu adı verilen bir mekanizmayı aktive eder ve bu da ilaca karşı direnç oluşturur.
Emilim
Setuksimab intravenöz (IV) yol ile uygulanmaktadır.
Dağılım
Vücutta dağılımı iyi karakterize edilmemiştir.
Metabolizma
Setuksimabın metabolizması hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır. Yarı ömrü 5-7 gündür.
Doz Aralığı
- Başlangıç dozu 400 mg/m² IV olarak 120 dakikada uygulanır, ardından haftalık olarak 250 mg/m² IV dozları ile devam edilir.
- Alternatif bir doz rejimi olarak, her 2 haftada bir 500 mg/m² IV uygulanabilir. Bu durumda başlangıç dozuna gerek yoktur.
İlaç Etkileşimleri
Setuksimab ile ilgili karakterize edilmiş ilaç etkileşimleri bulunmamaktadır.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Setuksimab, fare proteinlerine veya herhangi bir bileşenine aşırı duyarlılığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
- EGFR’nin ekspresyon seviyesi setuksimabın klinik aktivitesini doğru şekilde öngörmez. Bu nedenle, setuximabın klinik kullanımında EGFR testi gerekli değildir.
- Metastatik kolorektal kanser hastalarında genişletilmiş KRAS ve NRAS testleri yapılmalıdır. Yalnızca KRAS ve NRAS’ın wild-type (normal) olan hastalar setuksimab ile tedavi edilmelidir.
- Cilt toksisitesinin gelişimi, setuksimabın klinik aktivitesinin bir göstergesidir.
- Altta yatan interstisyel akciğer hastalığı (İAH) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bu hastalar, İAH'nin kötüleşmesi açısından daha yüksek risk taşır.
- Cilt döküntüsü gelişen hastalarda, topikal antibiyotikler (klindamisin jel veya eritromisin krem) veya oral antibiyotikler (klindamisin, doksisiklin veya minosiklin) kullanılabilir. Hastalar güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.
- Hastaların yaklaşık %90’ında ilk infüzyon sırasında alerjik reaksiyonlar görülmektedir. Antihistamin gibi koruyucu tedaviler kullanılsa da, bazı hastalarda sonraki infüzyonlarda da alerjik reaksiyonlar meydana gelebilir.
- Setuksimab tedavisi sırasında elektrolit seviyeleri, özellikle serum magnezyum seviyeleri yakından izlenmelidir. Setuksimab tedavisi ile hipomagnezemi gözlemlenmiştir.
- Setuksimab, hamilelik kategorisi C’de yer almaktadır. Hamilelik sırasında ve emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Yan Etkiler
- İnfüzyonla İlişkili Yan Etkiler: Ateş, titreme, kurdeşen, kızarma, yorgunluk, baş ağrısı, bronkospazm, nefes darlığı, anjiyoödem ve tansiyon düşüklüğü gibi belirtilerle kendini gösterir. Hastaların %40-50’sinde görülür. Şiddetli reaksiyonlar hastaların %1’inden azında meydana gelir. Genellikle ilk infüzyon sırasında hafif ila orta dereceli şiddette görülür.
- Cilt Toksisitesi: Kaşıntı, kuru cilt, ve püstüler veya akneiform deri döküntüsü ile birlikte cilt toksisitesi meydana gelebilir. Genellikle yüz, boyun bölgesi ve üst gövdede görülür. Tedavi süresince düzelme gösterir ve tedavi kesildiğinde kaybolur.
- Akciğer Toksisitesi: Artan öksürük, nefes darlığı ve akciğer infiltrasyonlarıyla kendini gösteren interstisyel akciğer hastalığı (İAH) formunda akciğer toksisitesi gelişebilir. Hastaların %1’inden azında görülür ve altta yatan akciğer hastalığı olanlarda daha sık rastlanır.
- Hipomagnezemi: Serum magnezyum seviyelerinin düşmesi (hipomagnezemi) görülmüştür.
- Astenia ve Genel Halsizlik: Hastaların yaklaşık %50'sinde halsizlik ve genel kırgınlık meydana gelir.
- Tırnak Çevresinde İltihaplanma: Özellikle ayak ve el parmaklarında, tırnak çevresinde şişlik ve iltihaplanma (paronişiyal inflamasyon) görülebilir. Bu durum uzun süreli kullanımda ortaya çıkar.
Chu, Edward; DeVita Jr., Vincent T.. Physicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual 2024.