Was ist Cetuximab (Erbitux)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattungsstatus

• FDA-zugelassen: Ja (Datum der Erstzulassung: 12. Februar 2004)
• Handelsname: Erbitux
• Wirkstoff: Cetuximab
• Art der Anwendung: Intravenös (IV)
• Wirkstoffklasse: Monoklonaler Anti-EGFR-Antikörper
• Kategorie: Zielgerichteter Wirkstoff, biologischer Immunmodulator
• Hersteller: Bristol-Myers Squibb und ImClone/Eli Lilly
• Vertrieb in der Türkei: Merck İlaç Ecza ve Kimya Tic. A.Ş.
• Zugelassene Krebsindikationen: Metastasiertes kolorektales Karzinom mit RAS-Wildtyp, Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich

Was ist Erbitux mit dem Wirkstoff Cetuximab?

Erbitux mit dem Wirkstoff Cetuximab ist ein monoklonaler Anti-EGFR-Antikörper und ein zielgerichteter biologischer Immunmodulator zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit RAS-Wildtyp sowie von Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich. Durch Bindung an den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) auf der Zelloberfläche blockiert das Arzneimittel Signale für Wachstum und Vermehrung von Krebszellen und aktiviert das Immunsystem gegen sie. Dadurch hemmt es das Tumorwachstum und verstärkt die antitumorale Immunantwort.

Wie ist der Wirkmechanismus?

1. Cetuximab ist ein monoklonaler Antikörper, der durch Bindung an ein Protein namens epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) wirkt. EGFR kommt bei vielen Krebsarten, insbesondere beim kolorektalen Karzinom und bei Kopf-Hals-Karzinomen, in übermäßiger Menge vor.
2. Cetuximab bindet etwa 10-mal stärker als die normalen zellulären Bindungsproteine EGF und TGF-α an EGFR. Diese starke Bindung stoppt die EGFR-Aktivität und hemmt das Wachstum von Krebszellen.
3. Cetuximab hemmt bei EGFR zwei unterschiedliche Verbindungsprozesse, die intrazelluläre Signale ermöglichen: Homodimerisierung und Heterodimerisierung. Dadurch wird das EGFR-Signal unterbrochen, das Zellwachstum und Zellteilung ermöglicht.
4. Die Unterbrechung des EGFR-Signalwegs blockiert Signale, die Krebszellen für Wachstum, Vermehrung, Metastasierung (Ausbreitung in andere Körperregionen) und die Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese) benötigen.
5. Cetuximab entfaltet durch die Aktivierung des Immunsystems gegen Krebszellen eine antitumorale Wirkung. Dazu gehören Immunreaktionen wie antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität und komplementvermittelter Zelltod.

Zulassungsgeschichte bei der FDA (US-amerikanische Behörde für Lebens- und Arzneimittel)

• 12. Februar 2004: Die FDA ließ Cetuximab (Erbitux) zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms bei Irinotecan-Resistenz oder Irinotecan-Unverträglichkeit zu.
• 7. November 2011: Die FDA ließ Cetuximab zur Behandlung fortgeschrittener Kopf-Hals-Karzinome zu.
• 6. Juli 2012: Die FDA ließ Cetuximab in Kombination mit FOLFIRI (Irinotecan, 5-Fluorouracil, Leucovorin) zur Erstlinienbehandlung des EGFR-exprimierenden metastasierten kolorektalen Karzinoms ohne KRAS-Mutation (Wildtyp) zu.

Zulassung in der Türkei

Die in der Türkei zugelassenen Anwendungsgebiete beziehungsweise therapeutischen Indikationen von Erbitux sind wie folgt angegeben:

Therapeutische Indikationen:

ERBİTUX ist bei metastasiertem kolorektalem Karzinom mit RAS-Wildtyp und einem ECOG-Leistungsstatus von 0-1 bei Patienten indiziert, die zuvor weder Cetuximab noch andere Anti-EGFR-Therapien erhalten haben;

• in der ersten oder zweiten Therapielinie wird es bis zur Progression zusammen mit ausschließlich einem der Kombinationschemotherapieschemata FOLFOX oder FOLFIRI angewendet. Bei Progression oder einem Wechsel des begleitenden Chemotherapieschemas dürfen ERBİTUX oder eine andere Anti-EGFR-Therapie nicht angewendet werden.

ERBİTUX ist zur Behandlung von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich indiziert:

• bei lokal fortgeschrittener Erkrankung in Kombination mit Strahlentherapie, wenn eine Behandlung mit Cisplatin nicht möglich ist, die Kreatinin-Clearance unter 55 mL/min liegt und/oder eine mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz besteht;
• bei rezidiviertem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs außerhalb des Nasopharynx mit einem ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 als Erstlinienbehandlung in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie.

Behandlungsdauer: Die Behandlung mit Cetuximab wird in der Regel bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgeführt. Ihre Dauer kann je nach Ansprechen und Verträglichkeit variieren.

Welchen Status hat Cetuximab auf der Liste der außerhalb der Zulassung ohne zusätzliche TİTCK-Genehmigung anwendbaren Arzneimittel?

1. Nasopharynxkarzinom: Die Anwendung ab der 2. Therapielinie ist zulässig.
2. Rezidiviertes metastasiertes Kopf-Hals-Karzinom (außerhalb des Nasopharynx und mit Plattenepithelhistologie): Bei Patienten mit rezidiviertem Kopf-Hals-Karzinom, die in der 1. Therapielinie kein Cetuximab erhalten haben, ist in späteren Linien eine Therapiesequenz als Monotherapie oder Kombinationstherapie zulässig.
3. Kutanes SCC (Plattenepithelkarzinom) im Stadium IV: Die Anwendung ab der 2. Therapielinie ist zulässig.

Wird Erbitux erstattet?

In der Türkei werden die folgenden Behandlungssituationen für Cetuximab (Erbitux) von der Sozialversicherungsanstalt SGK als erstattungsfähig aufgeführt:

• Metastasiertes kolorektales Karzinom: Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom und RAS-Wildtyp, die zuvor keine Anti-EGFR-Therapie erhalten haben und einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1 aufweisen, kann die gemeinsame Anwendung mit den Kombinationschemotherapieschemata FOLFOX oder FOLFIRI von der SGK als erstattungsfähig eingestuft werden. Tritt während der Behandlung eine Progression auf oder wird das Chemotherapieschema geändert, ist die Anwendung von Cetuximab oder einer anderen Anti-EGFR-Therapie jedoch nicht erstattungsfähig.

• Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich:

1. Lokal fortgeschrittenes Stadium: Bei Patienten, die nicht mit Cisplatin behandelt werden können, eine Kreatinin-Clearance unter 55 mL/min und/oder eine mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz haben, ist die Anwendung zusammen mit Strahlentherapie erstattungsfähig.
2. Rezidiviertes oder metastasiertes Stadium: Bei Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus von 0-1 ist Cetuximab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie in der Erstlinie erstattungsfähig.

Preis: Mit Stand Dezember 2025 beträgt der Verkaufspreis für Erbitux 100 mg 9.237,62 TL und für eine Durchstechflasche mit 500 mg 45.668,18 TL. 

Resistenzmechanismen

• Mutationen in EGFR verringern die Bindungsstärke von Cetuximab an EGFR und führen dadurch zu einer Behandlungsresistenz.
• Eine geringere Produktion von EGFR (verminderte Expression) schwächt die Wirkung des Arzneimittels ab.
• TGF-α wird vermehrt produziert, wodurch die Blockade von EGFR erschwert wird.
• Mutationen im KRAS-Gen treten meist in den Codons 12 und 13 auf und beeinträchtigen die Wirksamkeit des Arzneimittels.
• BRAF- und NRAS-Mutationen führen dazu, dass Krebszellen eine Resistenz gegen Cetuximab entwickeln.
• Eine vermehrte Produktion des HER2-Proteins (Genamplifikation) führt zu einer Resistenz gegen das Arzneimittel.
• Ein Anstieg des HER3-Proteins kann die Wirkung von Cetuximab ebenfalls vermindern.
• Die Aktivierung alternativer Signalwege wie PI3K/Akt und IGF-1R führt dazu, dass Krebszellen resistenter gegen Cetuximab werden.
• Eine gesteigerte Aktivität von Genen wie lncRNA MIR100HG und den beiden eingebetteten Mikro-RNAs miR-100 und miR-125 aktiviert einen Mechanismus namens Wnt-Signalweg, der eine Resistenz gegen das Arzneimittel hervorruft.

Resorption

Cetuximab wird intravenös (IV) verabreicht.

Verteilung

Die Verteilung im Körper ist nicht gut charakterisiert.

Metabolismus

Zum Metabolismus von Cetuximab liegen keine ausreichenden Informationen vor. Die Halbwertszeit beträgt 5-7 Tage.

Dosierungsbereich

1. Die Anfangsdosis von 400 mg/m² wird IV über 120 Minuten verabreicht. Anschließend wird die Behandlung mit wöchentlichen IV-Dosen von 250 mg/m² fortgesetzt.
2. Als alternatives Dosierungsschema können alle 2 Wochen 500 mg/m² IV gegeben werden. In diesem Fall ist keine Anfangsdosis erforderlich.

Arzneimittelwechselwirkungen

Für Cetuximab sind keine charakterisierten Arzneimittelwechselwirkungen bekannt.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

1. Cetuximab sollte bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Mausproteine oder einen seiner Bestandteile mit Vorsicht angewendet werden.
2. Das Ausmaß der EGFR-Expression sagt die klinische Aktivität von Cetuximab nicht zuverlässig voraus. Daher ist bei der klinischen Anwendung von Cetuximab kein EGFR-Test erforderlich.
3. Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom sollten erweiterte KRAS- und NRAS-Tests durchgeführt werden. Nur Patienten mit KRAS- und NRAS-Wildtyp (normalen Genen) sollten mit Cetuximab behandelt werden.
4. Die Entwicklung einer Hauttoxizität ist ein Hinweis auf die klinische Aktivität von Cetuximab.
5. Bei Patienten mit einer vorbestehenden interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) ist Vorsicht geboten. Sie haben ein höheres Risiko für eine Verschlechterung der ILD.
6. Bei Patienten mit Hautausschlag können topische Antibiotika (Clindamycin-Gel oder Erythromycin-Creme) oder orale Antibiotika (Clindamycin, Doxycyclin oder Minocyclin) eingesetzt werden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Sonneneinstrahlung zu vermeiden.
7. Bei etwa 90% der Patienten treten während der ersten Infusion allergische Reaktionen auf. Auch bei vorbeugender Behandlung, beispielsweise mit Antihistaminika, können bei manchen Patienten bei späteren Infusionen allergische Reaktionen auftreten.
8. Während der Behandlung mit Cetuximab müssen die Elektrolytwerte, insbesondere der Magnesiumspiegel im Serum, engmaschig überwacht werden. Unter Cetuximab wurde eine Hypomagnesiämie beobachtet.
9. Cetuximab gehört zur Schwangerschaftskategorie C. Es darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.

 Nebenwirkungen

1. Infusionsbedingte Nebenwirkungen: Sie äußern sich unter anderem durch Fieber, Schüttelfrost, Nesselsucht, Hautrötung, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Bronchospasmus, Atemnot, Angioödem und Blutdruckabfall. Sie treten bei 40-50% der Patienten auf. Schwere Reaktionen kommen bei weniger als 1% der Patienten vor. Meist treten sie während der ersten Infusion in leichter bis mittelschwerer Ausprägung auf.
2.  Hauttoxizität: Es kann eine Hauttoxizität mit Juckreiz, trockener Haut und pustulösem oder akneähnlichem Hautausschlag auftreten. Betroffen sind meist Gesicht, Hals und oberer Rumpf. Die Beschwerden bessern sich im Behandlungsverlauf und verschwinden nach dem Absetzen der Therapie.
3.  Lungentoxizität: Eine Lungentoxizität kann in Form einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) mit zunehmendem Husten, Atemnot und Lungeninfiltraten auftreten. Sie betrifft weniger als 1% der Patienten und kommt bei vorbestehender Lungenerkrankung häufiger vor.
4.  Hypomagnesiämie: Ein Abfall des Magnesiumspiegels im Serum (Hypomagnesiämie) wurde beobachtet.
5.  Asthenie und allgemeine Schwäche: Bei etwa 50% der Patienten treten Schwäche und allgemeines Unwohlsein auf.
6.  Entzündung des Nagelfalzes: Insbesondere an Fingern und Zehen können Schwellungen und Entzündungen rund um die Nägel (paronychiale Entzündung) auftreten. Dies kommt bei längerer Anwendung vor.