Что такое цетуксимаб (Erbitux)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрено FDA : Да (дата первого одобрения: 12 февраля 2004)
• Торговое название : Erbitux
• Действующее вещество : Цетуксимаб
• Способ применения : Внутривенно (IV)
• Класс : Моноклональное антитело к EGFR
• Категория : Таргетный препарат, модификатор биологического ответа
• Производитель : Bristol-Myers Squibb и ImClone/Eli Lilly
• Поставки в Турции : Merck İlaç Ecza ve Kimya Tic. A.Ş.
• Онкологические заболевания, при которых одобрен препарат : Метастатический колоректальный рак с RAS дикого типа, плоскоклеточный рак головы и шеи

Что такое Erbitux с действующим веществом цетуксимаб?

Erbitux с действующим веществом цетуксимаб — моноклональное антитело к EGFR и таргетный модификатор биологического ответа для лечения метастатического колоректального рака с RAS дикого типа и плоскоклеточного рака головы и шеи. Связываясь с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) на поверхности клетки, он блокирует сигналы роста и размножения раковых клеток и активирует против них иммунную систему. Это подавляет рост опухоли и усиливает противоопухолевый иммунный ответ.

Каков механизм действия?

1. Цетуксимаб — моноклональное антитело, действующее путём связывания с белком под названием рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). EGFR присутствует в избыточном количестве при многих опухолях, особенно при колоректальном раке и раке головы и шеи.
2. Цетуксимаб связывается примерно в 10 раз сильнее обычных клеточных связывающих белков (EGF и TGF-α) с EGFR. Такое прочное связывание прекращает активность EGFR и сдерживает рост раковых клеток.
3. Цетуксимаб блокирует у EGFR два вида объединения рецепторов — гомодимеризацию и гетеродимеризацию, — обеспечивающих передачу внутриклеточного сигнала. Это останавливает сигнал EGFR, необходимый для роста и деления клеток.
4. Подавление сигнального пути EGFR блокирует сигналы, необходимые раковым клеткам для роста, размножения, метастазирования (распространения в другие участки) и образования новых кровеносных сосудов (ангиогенеза).
5. Цетуксимаб оказывает противоопухолевое действие, побуждая иммунную систему атаковать раковые клетки. Оно включает такие иммунные реакции, как антителозависимая клеточная цитотоксичность и комплементопосредованная гибель клеток.

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 12 февраля 2004: FDA одобрило цетуксимаб (Erbitux) для лечения метастатического колоректального рака, резистентного к иринотекану, или при непереносимости иринотекана.
• 7 ноября 2011: FDA одобрило цетуксимаб для лечения распространённого рака головы и шеи.
• 6 июля 2012: FDA одобрило цетуксимаб в первой линии в сочетании с FOLFIRI (иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин) при метастатическом колоректальном раке с экспрессией EGFR и без мутации KRAS (дикого типа).

Регистрация в Турции

Ситуации, в которых Erbitux зарегистрирован в Турецкой Республике, и терапевтические показания указаны следующим образом:

Терапевтические показания:

ERBİTUX показан при метастатическом колоректальном раке с RAS дикого типа, ECOG 0-1, у пациентов, ранее не получавших цетуксимаб или другие препараты к EGFR;

• в первой или второй линии его применяют до прогрессирования только с одной из комбинированных схем химиотерапии FOLFOX или FOLFIRI. При прогрессировании или изменении сопутствующей схемы химиотерапии применение ERBİTUX или другого препарата к EGFR не допускается.

Для лечения пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи ERBİTUX показан:

• в сочетании с лучевой терапией при местнораспространённом заболевании у пациентов, которых невозможно лечить цисплатином, с клиренсом креатинина ниже 55 mL/min и/или сердечной недостаточностью умеренной или тяжёлой степени;
• в первой линии в сочетании с платиносодержащей химиотерапией при рецидивирующем или метастатическом плоскоклеточном раке головы и шеи, кроме рака носоглотки, с функциональным статусом ECOG 0 или 1.

Длительность лечения: терапию цетуксимабом обычно продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Продолжительность может различаться в зависимости от ответа и переносимости.

Каков статус цетуксимаба в перечне препаратов для применения вне зарегистрированных показаний без дополнительного разрешения TİTCK?

1. Рак носоглотки: допускается применение во 2. линии и далее.
2. Рецидивирующий метастатический рак головы и шеи (кроме носоглотки, плоскоклеточный): при рецидиве у пациентов, не получавших цетуксимаб в 1. линии, допускается одна последующая линия монотерапии или комбинированного лечения.
3. SCC кожи (плоскоклеточный рак) IV стадии: допускается применение во 2. линии и далее.

Возмещается ли стоимость Erbitux?

В Турции цетуксимаб (Erbitux) возмещается Учреждением социального обеспечения (SGK) в следующих лечебных ситуациях:

• Метастатический колоректальный рак: при метастатическом колоректальном раке с RAS дикого типа, без предшествующего лечения препаратами к EGFR и с ECOG 0-1 применение в сочетании с FOLFOX или FOLFIRI может рассматриваться в рамках возмещения SGK. Однако при прогрессировании во время лечения или смене схемы химиотерапии применение цетуксимаба или другого препарата к EGFR не возмещается.

• Плоскоклеточный рак головы и шеи:

1. Местнораспространённая стадия: применение с лучевой терапией возмещается пациентам, которым нельзя назначить цисплатин, с клиренсом креатинина ниже 55 mL/min и/или сердечной недостаточностью от умеренной до тяжёлой степени.
2. Рецидивирующая или метастатическая стадия: цетуксимаб в сочетании с платиносодержащей химиотерапией первой линии возмещается пациентам с ECOG 0-1.

Цена: по состоянию на декабрь 2025 года розничная цена Erbitux 100 mg составляет 9237,62 TL, а флакона 500 mg — 45668,18 TL. 

Механизмы устойчивости

• При появлении мутаций EGFR снижается прочность связывания цетуксимаба с EGFR, что вызывает устойчивость к лечению.
• Снижение выработки EGFR (его экспрессии) уменьшает действие препарата.
• Белок TGF-α вырабатывается в большем количестве, что затрудняет блокаду EGFR.
• Мутации гена KRAS обычно возникают в кодонах 12 и 13 и препятствуют эффективности препарата.
• Мутации BRAF и NRAS приводят к развитию устойчивости раковых клеток к цетуксимабу.
• Избыточная выработка белка HER2 (амплификация гена) вызывает устойчивость к препарату.
• Увеличение белка HER3 также может уменьшать действие цетуксимаба.
• Активация альтернативных сигнальных путей, таких как PI3K/Akt и IGF-1R, повышает устойчивость раковых клеток к цетуксимабу.
• Усиленная активность lncRNA MIR100HG и таких генов, как две встроенные микроРНК miR-100 и miR-125, активирует механизм сигнального пути Wnt, что приводит к устойчивости к препарату.

Всасывание

Цетуксимаб вводится внутривенно (IV).

Распределение

Распределение в организме охарактеризовано недостаточно.

Метаболизм

Данных о метаболизме цетуксимаба недостаточно. Период полувыведения составляет 5-7 дней.

Интервал дозирования

1. Начальную дозу 400 mg/m² IV вводят за 120 минут, затем продолжают еженедельные введения по 250 mg/m² IV.
2. Альтернативная схема — 500 mg/m² IV каждые 2 недели. В этом случае начальная нагрузочная доза не требуется.

Лекарственные взаимодействия

Охарактеризованные лекарственные взаимодействия цетуксимаба отсутствуют.

Ситуации, требующие внимания

1. Цетуксимаб следует применять с осторожностью при повышенной чувствительности к мышиным белкам или любому компоненту препарата.
2. Уровень экспрессии EGFR не позволяет точно предсказать клиническую активность цетуксимаба. Поэтому при его клиническом применении тестирование EGFR не требуется.
3. При метастатическом колоректальном раке необходимо расширенное тестирование KRAS и NRAS. Лечить цетуксимабом следует только пациентов с KRAS и NRAS дикого типа (нормальными).
4. Развитие кожной токсичности является показателем клинической активности цетуксимаба.
5. Следует соблюдать осторожность при исходной интерстициальной болезни лёгких (ИБЛ). У этих пациентов выше риск её ухудшения.
6. При появлении кожной сыпи могут применяться местные антибиотики (гель клиндамицина или крем эритромицина) либо пероральные антибиотики (клиндамицин, доксициклин или миноциклин). Пациентов следует предупреждать о необходимости избегать солнечного света.
7. Примерно у 90% пациентов при первой инфузии возникают аллергические реакции. Даже при профилактике антигистаминными средствами и другими препаратами у некоторых пациентов аллергические реакции возможны и при последующих инфузиях.
8. При лечении цетуксимабом необходимо тщательно контролировать электролиты, особенно магний сыворотки. При его применении наблюдалась гипомагниемия.
9. Цетуксимаб относится к категории C при беременности. Его не следует применять во время беременности и грудного вскармливания.

 Побочные эффекты

1. Нежелательные явления, связанные с инфузией: проявляются лихорадкой, ознобом, крапивницей, приливами, утомляемостью, головной болью, бронхоспазмом, одышкой, ангиоотёком и снижением давления. Наблюдаются у 40-50% пациентов. Тяжёлые реакции возникают менее чем у 1%. Обычно при первой инфузии они имеют лёгкую или умеренную тяжесть.
2.  Кожная токсичность: возможны зуд, сухость кожи и пустулёзная или акнеподобная сыпь. Обычно поражаются лицо, шея и верхняя часть туловища. Состояние улучшается в процессе лечения и исчезает после его прекращения.
3.  Лёгочная токсичность: может развиться интерстициальная болезнь лёгких (ИБЛ), проявляющаяся усилением кашля, одышкой и лёгочными инфильтратами. Встречается менее чем у 1% пациентов и чаще при исходных заболеваниях лёгких.
4.  Гипомагниемия: наблюдалось снижение уровня магния в сыворотке (гипомагниемия).
5.  Астения и общая слабость: примерно у 50% пациентов возникают слабость и общее недомогание.
6.  Воспаление вокруг ногтей: возможны припухлость и воспаление вокруг ногтей (паронихиальное воспаление), особенно на пальцах рук и ног. Возникает при длительном применении.