Ce este cetuximabul (Erbitux)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și statutul rambursării

• Aprobat de FDA: Da (data primei aprobări: 12 februarie 2004)
• Denumirea comercială: Erbitux
• Substanța activă: Cetuximab
• Mod de administrare: Intravenos (IV)
• Clasă: Anticorp monoclonal anti-EGFR
• Categorie: Agent cu acțiune țintită, modificator al răspunsului biologic
• Producător: Bristol-Myers Squibb și ImClone/Eli Lilly
• Distribuitor în Turcia: Merck İlaç Ecza ve Kimya Tic. A.Ş.
• Cancere pentru care este aprobat: Cancer colorectal metastatic cu RAS de tip sălbatic și carcinom scuamos al capului și gâtului

Ce este Erbitux, cu substanța activă cetuximab?

Erbitux, cu substanța activă cetuximab, este un anticorp monoclonal anti-EGFR și un modificator biologic al răspunsului cu acțiune țintită, utilizat pentru tratarea cancerului colorectal metastatic cu RAS de tip sălbatic și a carcinoamelor scuamoase ale capului și gâtului. Medicamentul se leagă de receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) de pe suprafața celulelor, blocând semnalele de creștere și proliferare ale celulelor canceroase și activând sistemul imunitar împotriva acestora; astfel, inhibă creșterea tumorii și amplifică răspunsul imun antitumoral.

Care este mecanismul de acțiune?

1. Cetuximabul este un anticorp monoclonal care acționează prin legarea de o proteină numită receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR). EGFR se găsește în cantități excesive în multe tipuri de cancer, în special în cancerul colorectal și în cancerul capului și gâtului.
2. Cetuximabul se leagă de aproximativ 10 ori mai puternic decât proteinele normale de legare celulară (EGF și TGF-α) de EGFR. Această legare puternică oprește activitatea EGFR și împiedică dezvoltarea celulelor canceroase.
3. Cetuximabul împiedică, la nivelul EGFR, două tipuri diferite de procese de asociere (homodimerizare și heterodimerizare) care permit transmiterea semnalelor în interiorul celulei. Astfel este oprit semnalul EGFR care susține creșterea și diviziunea celulară.
4. Oprirea căii de semnalizare EGFR blochează semnalele necesare pentru creșterea și proliferarea celulelor canceroase, metastazarea lor (răspândirea în alte regiuni) și formarea de noi vase de sânge (angiogeneza).
5. Cetuximabul determină sistemul imunitar să atace celulele canceroase, exercitând un efect antitumoral . Acest efect include răspunsuri imune precum citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi și moartea celulară mediată de complement .

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 12 februarie 2004: FDA a aprobat utilizarea cetuximabului (Erbitux) în tratamentul cancerului colorectal metastatic rezistent la irinotecan sau la pacienții cu intoleranță la irinotecan.
• 7 noiembrie 2011: FDA a aprobat cetuximabul pentru tratamentul cancerului avansat al capului și gâtului.
• 6 iulie 2012: FDA a aprobat cetuximabul, în asociere cu FOLFIRI (irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin), ca tratament de primă linie al cancerului colorectal metastatic cu expresie EGFR și fără mutații KRAS (de tip sălbatic).

Autorizarea în Turcia

Situațiile în care Erbitux este autorizat în Republica Turcia și indicațiile sale terapeutice sunt prezentate astfel:

Indicații terapeutice:

În cancerul colorectal metastatic cu RAS de tip sălbatic, la pacienții care nu au utilizat anterior cetuximab sau alte tratamente anti-EGFR și care au un scor de performanță ECOG 0-1, ERBİTUX

• este indicat în prima sau a doua linie de tratament, în asociere cu un singur regim de chimioterapie combinată, FOLFOX sau FOLFIRI, până la progresie. În caz de progresie sau de schimbare a regimului de chimioterapie asociat, ERBİTUX sau un alt tratament anti-EGFR nu poate fi utilizat.

În tratamentul pacienților cu carcinom scuamos al capului și gâtului, ERBİTUX este indicat:

• în asociere cu radioterapia în boala local avansată, la pacienții care nu pot fi tratați cu cisplatină, au un clearance al creatininei sub 55 mL/min și/sau insuficiență cardiacă moderată până la severă;
• în asociere cu chimioterapia pe bază de platină în prima linie, la pacienții cu carcinom scuamos recidivat sau metastatic al capului și gâtului, cu excluderea nazofaringelui, și cu un status de performanță ECOG 0 sau 1.

Durata tratamentului: Tratamentul cu cetuximab continuă, de regulă, până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile. Durata poate varia în funcție de răspunsul și toleranța pacientului.

Care este situația cetuximabului în lista medicamentelor care pot fi utilizate în afara indicațiilor autorizate fără o aprobare suplimentară TİTCK?

1. Cancer nazofaringian: utilizarea este adecvată în linia a 2-a și ulterior.
2. Cancer recidivat sau metastatic al capului și gâtului (cu excluderea nazofaringelui și de tip scuamos): la pacienții cu cancer recidivat al capului și gâtului care nu au primit cetuximab în linia 1, utilizarea este adecvată într-o singură linie ulterioară, ca monoterapie sau în asociere.
3. SCC cutanat (carcinom scuamos) în stadiul IV: utilizarea este adecvată în linia a 2-a și ulterior.

Erbitux este rambursat?

În Turcia, cetuximabul (Erbitux) este inclus de Instituția de Asigurări Sociale (SGK) în sfera rambursării în următoarele situații de tratament:

• Cancer colorectal metastatic: La pacienții cu cancer colorectal metastatic cu RAS de tip sălbatic, fără tratament anti-EGFR anterior și cu scor de performanță ECOG 0-1, utilizarea în asociere cu regimurile de chimioterapie combinată FOLFOX sau FOLFIRI poate fi luată în considerare pentru rambursare de către SGK. Totuși, dacă boala progresează în timpul tratamentului sau se schimbă regimul de chimioterapie, utilizarea cetuximabului sau a unui alt tratament anti-EGFR nu este rambursată.

• Carcinom scuamos al capului și gâtului:

1. Boală local avansată: Utilizarea împreună cu radioterapia este rambursată la pacienții care nu pot fi tratați cu cisplatină, au un clearance al creatininei sub 55 mL/min și/sau insuficiență cardiacă moderată până la severă.
2. Boală recidivată sau metastatică: Utilizarea cetuximabului în asociere cu chimioterapia pe bază de platină în prima linie este rambursată la pacienții cu scor de performanță ECOG 0-1.

Preț: În decembrie 2025, prețul de vânzare al Erbitux 100 mg este de 9237,62 TL, iar cel al flaconului de 500 mg este de 45668,18 TL. 

Mecanisme de rezistență

• Mutațiile EGFR reduc puterea de legare a cetuximabului de EGFR, ceea ce determină rezistență la tratament.
• Producția mai redusă de EGFR (scăderea expresiei) diminuează efectul medicamentului.
• TGF-α este o proteină a cărei producție crește, ceea ce îngreunează blocarea EGFR.
• Mutațiile genei KRAS apar de obicei în codonii 12 și 13 și împiedică eficacitatea medicamentului.
• Mutațiile BRAF și NRAS determină celulele canceroase să dezvolte rezistență la cetuximab.
• Proteina HER2 , atunci când este produsă în exces (amplificare genică), duce la rezistență la medicament.
• Creșterea proteinei HER3 poate, de asemenea, să reducă efectul cetuximabului.
• Căile alternative de semnalizare, precum PI3K/Akt și IGF-1R, atunci când sunt activate, fac celulele canceroase mai rezistente la cetuximab.
• lncRNA MIR100HG și activitatea crescută a unor gene, precum cele două microARN-uri încorporate (miR-100 și miR-125), activează calea de semnalizare Wnt , un mecanism care determină rezistență la medicament.

Absorbție

Cetuximabul se administrează intravenos (IV).

Distribuție

Distribuția în organism nu este bine caracterizată.

Metabolizare

Nu există suficiente informații despre metabolizarea cetuximabului. Timpul de înjumătățire este de 5-7 zile.

Interval de dozare

1. Doza inițială de 400 mg/m² IV se administrează în 120 de minute, apoi se continuă cu doze săptămânale de 250 mg/m² IV.
2. Ca regim alternativ, se pot administra 500 mg/m² IV la fiecare 2 săptămâni. În acest caz, nu este necesară o doză inițială.

Interacțiuni medicamentoase

Nu există interacțiuni medicamentoase caracterizate pentru cetuximab.

Situații care necesită atenție

1. Cetuximabul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu hipersensibilitate la proteinele de șoarece sau la oricare dintre componentele sale.
2. Nivelul expresiei EGFR nu prezice cu exactitate activitatea clinică a cetuximabului. De aceea, testarea EGFR nu este necesară pentru utilizarea clinică a cetuximabului.
3. La pacienții cu cancer colorectal metastatic trebuie efectuate teste extinse pentru KRAS și NRAS. Numai pacienții cu KRAS și NRAS de tip sălbatic (normale) trebuie tratați cu cetuximab.
4. Apariția toxicității cutanate este un indicator al activității clinice a cetuximabului.
5. Trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu boală pulmonară interstițială (BPI) preexistentă. Acești pacienți prezintă un risc mai mare de agravare a BPI.
6. La pacienții care dezvoltă erupții cutanate se pot utiliza antibiotice topice (gel cu clindamicină sau cremă cu eritromicină) ori antibiotice orale (clindamicină, doxiciclină sau minociclină). Pacienții trebuie avertizați să evite expunerea la lumina solară.
7. Aproximativ 90% dintre pacienți prezintă reacții alergice în timpul primei perfuzii. Chiar dacă se administrează tratamente preventive, precum antihistaminicele, la unii pacienți pot apărea reacții alergice și la perfuziile ulterioare.
8. În timpul tratamentului cu cetuximab trebuie monitorizate atent nivelurile electroliților, în special magneziul seric. A fost observată hipomagneziemie în asociere cu tratamentul cu cetuximab.
9. Cetuximabul se încadrează în categoria C pentru sarcină. Nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și al alăptării.

 Reacții adverse

1. Reacții adverse asociate perfuziei: Se manifestă prin simptome precum febră, frisoane, urticarie, înroșire, oboseală, cefalee, bronhospasm, dificultăți de respirație, angioedem și scăderea tensiunii arteriale. Apar la 40-50% dintre pacienți. Reacțiile severe apar la mai puțin de 1% dintre pacienți. De obicei sunt ușoare până la moderate și apar la prima perfuzie.
2.  Toxicitate cutanată: Poate apărea toxicitate cutanată cu mâncărime, piele uscată și erupție pustuloasă sau acneiformă. Este întâlnită, de regulă, pe față, gât și partea superioară a trunchiului. Se ameliorează pe parcursul tratamentului și dispare la întreruperea acestuia.
3.  Toxicitate pulmonară: Se poate dezvolta toxicitate pulmonară sub forma bolii pulmonare interstițiale (BPI), manifestată prin agravarea tusei, dificultăți de respirație și infiltrate pulmonare. Apare la mai puțin de 1% dintre pacienți și este mai frecventă la cei cu boală pulmonară preexistentă.
4.  Hipomagneziemie: A fost observată scăderea magneziului seric (hipomagneziemie).
5.  Astenie și slăbiciune generală: Aproximativ 50% dintre pacienți prezintă slăbiciune și o stare generală de rău.
6.  Inflamație în jurul unghiilor: Pot apărea umflături și inflamație în jurul unghiilor (inflamație paronichială), în special la degetele de la picioare și de la mâini. Această situație apare în cazul utilizării îndelungate.