من الجينوم إلى التشخيص المبكر: الاختبارات الجينية تكشف أمراضًا لم تُكتشف!

بداية حقبة جديدة في تشخيص السرطان

تواجه الطب الحديث مشكلتان أساسيتان: اكتشاف الأمراض في وقت أبكر والوصول إلى عدد أكبر من الأشخاص. غير أن أساليب التشخيص التقليدية قد تظل محصورة في طرق تعتمد على الأعراض والشكاوى وتركّز على التاريخ العائلي. أما في السنوات الأخيرة، فإن نهج «من الجينوم إلى النمط الظاهري»، أي «من البيانات الجينية إلى الممارسة السريرية» يفتح أبواب حقبة جديدة تمامًا.

في هذه المقالة، نتناول ما أُجري في أمريكا وشمل آلاف الأشخاص من دراستان ندرسهما معًا، تسلسل الإكسوم (exome sequencing) بفضله تحديد أفراد لم يحصلوا على تشخيص سريري لكنهم يحملون خطرًا وراثيًا، ونوضح كيف أمكن اكتشافهم. وتلفت هاتان الدراستان الانتباه إلى «فجوة تشخيصية» واسعة تتجاوز إرشادات الفحص الحالية في مجالات مهمة، مثل السرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية.

دراسة Tapestry: الحاملون الصامتون لطفرات BRCA ولينش

في 16 يوليو 2024 JCO Precision Oncology نُشرت دراسة Tapestry في هذه المجلة، وأُجريت بقيادة Mayo Clinic.

Tapestryهي دراسة واسعة النطاق أُجريت على أشخاص اختيروا عشوائيًا من المجتمع، لا تظهر لديهم أعراض مرتبطة بالسرطان، ولا يُعدّون حتى مرشحين للاختبارات الجينية، وتتناول الفحص الجينومي الوقائي بوصفه موضوع الدراسة. ويتكون المشاركون من أفراد لم يسبق تشخيصهمولم يتقدموا لإجراء اختبار جيني.

كان الهدف اكتشاف الأفراد المعرضين لخطر سرطان الثدي والمبيض الوراثي (HBOC) ومتلازمة لينش (LS) بالفحص الجينومي القائم على السكان في وقت مبكر. وفي هذا الإطار، شملت الدراسة أشخاصًا متنوعين عرقيًا يعيشون في ثلاثة مراكز مختلفة في أمريكا (Rochester, MN; Phoenix, AZ; Jacksonville, FL)، بلغ عددهم 44.306 شخصًا، وخضعوا لتسلسل Exome+ عبر Helix Inc.

الجينات المستهدفة:

• HBOC: BRCA1, BRCA2

• متلازمة لينش: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM

النتائج الأساسية:

• 550 فردًا (%1,24) كانوا يحملون متغيرات ممرضة أو محتملة الإمراض في هذه الجينات.

• ومن بين هؤلاء الأفراد، فإن %52 منهمعرفوا أنهم حاملون للمتغيرات، للمرة الأولى في هذه الدراسة.

• %39,2 منهملم يكونوا حتى مرشحين للاختبار الجيني وفقًا لمعايير NCCN الحالية.

• وكانت نسبة الاستبعاد هذه أعلى في مجموعات الأقليات (الأقليات: %51,5 مقابل البيض: %37,5, P = 0.028).

الأثر السريري والتفسير:

تكشف هذه النتائج أن إرشادات الاختبارات الجينية القائمة على التاريخ العائلي والعمر تتسم بعدم الكفاية، وتُظهر ذلك بوضوح. فالأفراد الذين لن يخضعوا للاختبار بحسب الإرشادات قد يكونون في الواقع حاملين للمتغيرات، وقد تؤثر حالة الحمل هذه مباشرةً في استراتيجيات العلاج والفحص.

كما تكشف هذه الدراسة أوجه الحرمان التي تواجهها مجموعات الأقليات في الوصول إلى الخدمات الجينية بصورة كمية أيضًا. وهذا يدل على استمرار أوجه عدم المساواة الصحية حتى على مستوى الجينوم.

دراسة Cell Reports Medicine: آلاف الأفراد المعرضين لخطر وراثي دون تشخيص سريري

في 21 مايو 2024 Cell Reports Medicine نُشرت هذه الدراسة المتقدمة في المجلة، واستخدمت قاعدة بيانات BioMe Biobank التابعة لنظام Mount Sinai الصحي. تسلسل الإكسوم لدى 29.039 شخصًا, مع السجلات الصحية الإلكترونية (EHR) دُمجا وخضعا للتحليل. وكان الهدف تحديد حاملي الأمراض الوراثية، مثل سرطان الثدي الوراثي وسرطان القولون والمستقيم وفرط كوليسترول الدم العائلي واعتلال عضلة القلب، ضمن 9 أمراض وراثية، وتقييم مدى توافق هذه النتائج مع التاريخ الصحي لهؤلاء الأفراد.

النتائج:

• لدى 614 شخصًا،وُجد ما مجموعه 644 متغيرًا ممرضًا/محتمل الإمراض أو فاقدًا للوظيفة (P/LP/LoF) من المتغيرات الجينية.

• ومن بين الأفراد الحاملين لهذه المتغيرات، فإن %76 منهمبالنسبة إلى المرض المعني، لم يكن لديهم أي سجل لتشخيص سريري على الإطلاق.

• وفوق ذلك، من هؤلاء الأفراد الذين لم يحصلوا على تشخيص، لدى %15 منهمظهرت في بيانات EHR علامات واضحة على مرض مصحوب بأعراض، وجرى اكتشافها.

أبرز النتائج بحسب المرض:

• سرطان الثدي العائلي (BRCA1/2) ظهرت لدى %22 من حامليه علامات سرطان ثدي مصحوب بأعراض.

• فرط كوليسترول الدم العائلي (LDLR) لوحظت لدى %50 من حامليه أعراض قلبية وعائية واضطرابات في ملف الدهون.

• اعتلال عضلة القلب لدى %19 من الأفراد الحاملين لمتغيرات ممرضة في جيناته، وُجدت في EHR أعراض قصور القلب.

الأثر السريري:

• لم يتلقَّ أي من هؤلاء الأفراد الذين لديهم أعراض دون تشخيص علاجًا مناسبًا للمرض، مثل الستاتينات أو التصوير أو الجراحة الوقائية.

• وجرى التأكيد على احتمال أن يكون حاملو المتغيرات الجينية قد فوّتوا فرصة التشخيص والعلاج المبكرين.

الجانب المبتكر:

• طبّقت هذه الدراسة، بدلًا من النهج التقليدي «الأعراض السريرية أولًا، ثم الاختبار الجيني»، «المتغير الجيني أولًا، ثم تحديد النمط الظاهري الموجّه» وفق نموذج (genome-first).

• كما جرى تحليل النفوذية السريرية للمتغيرات، أي احتمال تسببها فعليًا في المرض، بحسب الفئات العمرية ونوع الجين.

• وتبيّن أن علامات المرض تُلاحظ بمعدل أكبر في الجينات التي تصنفها ACMG بأنها «قابلة لاتخاذ إجراء سريري».

.

من الجينوم إلى النمط الظاهري: هل ينبغي تغيير استراتيجيات التشخيص؟

الرسالة المشتركة لهاتين الدراستين واضحة: إرشادات التشخيص الحالية لا تشمل نسبة مهمة من الأفراد المعرضين لخطر وراثي.

ولهذا السبب تحديدًا، يبرز نهج «من الجينوم إلى التشخيص» بصورة متزايدة:

• تُفحص المتغيرات الجينية أولًا،

• ثم يُحدد وجود المرض باستخدام EHR، أي سجلات المرضى الإلكترونية، وتحليل الأعراض،

• ويُبدأ العلاج عند الحاجة.

تتيح هذه الطريقة اكتشاف الحالات التي تفوت خوارزميات الفحص التقليدية.

الخلاصة: كسر الصمت الجيني

تتيح تطبيقات تسلسل الإكسوم على مستوى السكان، ليس للأمراض الوراثية شديدة الندرة فقط، بل أيضًا للأمراض الشائعة، مثل سرطان الثدي وسرطان القولون والمستقيم وأمراض القلب، استراتيجية فحص ثورية تُقدَّم لهذه الأمراض.

والسؤال الآن: هل ينبغي أن يتطور الطب من نموذج يركز على الأعراض إلى نموذج يركز على الخطر الوراثي؟

قد يكون عصر «الأعراض أولًا، ثم التشخيص» في الطب في طريقه إلى الانتهاء. والنموذج الجديد هو: المعلومات الجينية أولًا، ثم التقييم السريري الموجّه.