От генома к раннему диагнозу: генетические тесты выявляют ранее не обнаруженные заболевания!

Начинается новая эпоха диагностики рака

Перед современной медициной стоят две основные задачи: раньше выявлять болезни и охватывать больше людей. Традиционная диагностика может ограничиваться симптомами, жалобами и семейным анамнезом. В последние годы подход «от генома к фенотипу», или «от генетических данных к клинике» , открывает новую эпоху.

В статье совместно рассматриваются два исследования , проведенные в США и охватившие тысячи людей. Они показывают, как благодаря секвенированию экзома можно выявлять людей без клинического диагноза, но с генетическим риском . Работы обращают внимание на значительный «диагностический пробел» за пределами действующих рекомендаций по скринингу рака и сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследование Tapestry: скрытые носители мутаций BRCA и синдрома Линча

16 июля 2024 года в JCO Precision Oncology опубликовано исследование Tapestry под руководством Mayo Clinic.

Tapestry— крупномасштабное исследование случайно выбранных представителей населения без симптомов рака, которые даже не считались кандидатами для генетического теста, с проведением профилактического геномного скрининга . Участниками были люди без ранее установленного диагноза, не обращавшиеся за генетическим тестированием.

Цель — раннее выявление людей с риском наследственного рака молочной железы и яичников (HBOC) и синдрома Линча (LS) посредством популяционного геномного скрининга . В трех центрах США — Rochester, MN; Phoenix, AZ; Jacksonville, FL — у разнообразной по расовому составу группы из 44306 человек выполнили секвенирование Exome+ через Helix Inc.

Исследованные гены:

• HBOC: BRCA1, BRCA2

• Синдром Линча: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM

Основные результаты:

• 550 человек (1,24%) были носителями патогенных или вероятно патогенных вариантов этих генов.

• Среди них 52%впервые узнали о своем носительстве именно в этом исследовании.

• 39,2%даже не соответствовали действующим критериям NCCN для генетического тестирования.

• В группах меньшинств доля не соответствовавших критериям была выше (меньшинства: 51,5% против белые участники: 37,5%, P = 0,028).

Клиническое значение и комментарий:

Результаты показывают недостаточность рекомендаций по генетическому тестированию, основанных на возрасте и семейном анамнезе. Люди, которым по рекомендациям тест не назначат, могут быть носителями, а носительство непосредственно влияет на стратегию лечения и скрининга.

Исследование также количественно демонстрирует неблагоприятное положение меньшинств в доступе к генетическим услугам , показывая, что неравенство здравоохранения сохраняется даже на геномном уровне.

Исследование Cell Reports Medicine: тысячи людей с генетическим риском без клинического диагноза

21 мая 2024 года в Cell Reports Medicine опубликовано исследование с использованием базы BioMe Biobank системы здравоохранения Mount Sinai. Экзомные последовательности 29039 человек, интегрированные с электронными медицинскими записями (EHR) , анализировались. Целью было выявить носителей наследственного рака молочной железы, колоректального рака, семейной гиперхолестеринемии, кардиомиопатии и других из 9 генетических заболеваний и оценить, насколько эти результаты согласуются с медицинским анамнезом выявленных носителей.

Результаты:

• У 614 человек в общей сложности выявлены 644 патогенных, вероятно патогенных или приводящих к утрате функции варианта (P/LP/LoF) .

• Среди людей с этими вариантами у 76%для соответствующего заболевания отсутствовала запись о каком-либо клиническом диагнозе .

• Более того, среди этих людей без диагноза у 15%в EHR обнаружились явные признаки симптоматического заболевания .

Ключевые результаты по заболеваниям:

• Среди носителей наследственного риска рака молочной железы (BRCA1/2) у 22% были признаки симптоматического рака молочной железы.

• Среди носителей семейной гиперхолестеринемии (LDLR) у 50% наблюдались сердечно-сосудистые симптомы и нарушения липидного профиля.

• Среди носителей патогенных вариантов в генах кардиомиопатии 19% имели в EHR симптомы сердечной недостаточности.

Клиническое значение:

• Никто из этих людей с симптомами, но без диагноза, не получал соответствующего заболеваниям вмешательства, например статина, визуализации или профилактической операции.

• Подчеркивается, что носители генетических вариантов могли упустить возможность ранней диагностики и лечения.

Новаторская сторона:

• Вместо классического подхода «сначала симптом, затем генетический тест» применена модель «сначала генетический вариант, затем целенаправленное фенотипирование» — с первичным обращением к геному (genome-first).

• Клиническую пенетрантность вариантов, то есть вероятность реального развития болезни, также анализировали по возрастным группам и типам генов.

• Показано, что признаки болезни чаще наблюдались для генов, классифицированных ACMG как клинически значимые для принятия мер.

.

От генома к фенотипу: пора ли менять диагностические стратегии?

Общий вывод двух исследований ясен: Существующие диагностические рекомендации не охватывают значительную часть людей с генетическим риском.

Именно поэтому подход «от генома к диагнозу» становится все заметнее:

• Сначала выявляют генетические варианты,

• Затем по EHR и анализу симптомов устанавливают наличие заболевания,

• При необходимости начинают лечение.

Так удается находить случаи, которые пропускают традиционные скрининговые алгоритмы.

Вывод: нарушить генетическое молчание

Популяционное секвенирование экзома предлагает не только для крайне редких наследственных болезней, но и для распространенных состояний — рака молочной железы, колоректального рака и болезней сердца — революционную стратегию скрининга .

Теперь вопрос таков: Должна ли медицина перейти от модели, ориентированной на симптомы, к модели, ориентированной на генетический риск?

Возможно, эпоха «сначала симптом, затем диагноз» подходит к концу. Новая парадигма: Сначала генетическая информация, затем целенаправленная клиническая оценка.