از ژنوم تا تشخیص زودهنگام: بیماری‌هایی که با آزمایش ژنتیکی شناسایی نمی‌شوند، آشکار می‌شوند!

دوره‌ای تازه در تشخیص سرطان آغاز می‌شود

پزشکی نوین با دو مسئله اصلی روبه‌رو است: شناسایی زودتر بیماری و دسترسی به افراد بیشتر. اما روش‌های تشخیصی معمول ممکن است به علائم و شکایت‌ها و سابقه خانوادگی محدود بمانند. در سال‌های اخیر، با رویکرد «از ژنوم به فنوتیپ»، یعنی «از داده ژنتیکی به بالین»، درهای دوره‌ای کاملاً جدید باز می‌شوند.

در این نوشته، با بررسی هم‌زمان دو مطالعه انجام‌شده در آمریکا با پوشش هزاران نفر، نشان می‌دهیم توالی‌یابی اگزوم چگونه می‌تواند افراد فاقد تشخیص بالینی اما دارای خطر ژنتیکی را شناسایی کند. این مطالعات در حوزه‌های مهمی مانند سرطان و بیماری‌های قلبی‌عروقی، به «خلأ تشخیصی» گسترده‌ای خارج از راهنماهای کنونی غربالگری توجه می‌دهند.

مطالعه Tapestry: حاملان خاموش جهش‌های BRCA و Lynch

در 16 ژوئیه 2024، JCO Precision Oncology مطالعه Tapestry را که به سرپرستی Mayo Clinic انجام شد، منتشر کرد.

Tapestry مطالعه‌ای بزرگ در افراد انتخاب‌شده به‌طور تصادفی از جامعه است که علامت مرتبط با سرطان ندارند و حتی نامزد آزمایش ژنتیکی نیستند؛ این مطالعه نوعی غربالگری پیشگیرانه ژنوم است. شرکت‌کنندگان شامل افرادی هستند که از قبل تشخیص نگرفته‌اند و برای آزمایش ژنتیکی مراجعه نکرده‌اند.

هدف، شناسایی زودهنگام افراد در معرض خطر سرطان ارثی پستان‌ـ‌تخمدان (HBOC) و سندرم Lynch (LS) از طریق غربالگری ژنومی مبتنی بر جمعیت بود. در این چارچوب، برای افرادی با تنوع نژادی ساکن سه مرکز مختلف آمریکا (Rochester، MN؛ Phoenix، AZ؛ Jacksonville، FL)، شامل 44306 نفر، توالی‌یابی Exome+ از طریق Helix Inc. انجام شد.

ژن‌های هدف:

• HBOC: BRCA1, BRCA2

• سندرم Lynch: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM

یافته‌های اصلی:

• 550 نفر (1.24%) حامل واریانت بیماری‌زا یا احتمالاً بیماری‌زا در این ژن‌ها بودند.

• از این افراد، 52% برای نخستین بار در همین مطالعه از حامل‌بودن خود آگاه شدند.

• 39.2% طبق معیارهای کنونی NCCN حتی نامزد آزمایش ژنتیکی نبودند.

• این میزان کنارماندن در گروه‌های اقلیت بالاتر بود (اقلیت: 51.5% در برابر سفیدپوست: 37.5%، P = 0.028).

اثر و تفسیر بالینی:

این یافته‌ها ناکافی‌بودن راهنماهای آزمایش ژنتیکی مبتنی بر سابقه خانوادگی و سن را آشکار می‌کنند. افرادی که طبق راهنماها آزمایش نمی‌شوند ممکن است در واقع حامل باشند و این وضعیت مستقیماً بر راهبردهای درمان و غربالگری اثر بگذارد.

همچنین این مطالعه نابرخورداری گروه‌های اقلیت از دسترسی به خدمات ژنتیکی را به‌صورت کمی نشان می‌دهد. این امر حاکی از ادامه نابرابری سلامت حتی در سطح ژنوم است.

مطالعه Cell Reports Medicine: هزاران فرد دارای خطر ژنتیکی بدون تشخیص بالینی

در 21 مه 2024، Cell Reports Medicine این مطالعه پیشرفته را منتشر کرد که از پایگاه داده BioMe Biobank در نظام سلامت Mount Sinai استفاده کرده بود. توالی اگزوم 29039 نفر, با پرونده‌های الکترونیک سلامت (EHR) ادغام و تحلیل شد. هدف، شناسایی حاملان بیماری‌هایی مانند سرطان ارثی پستان، سرطان کولورکتال، هیپرکلسترولمی خانوادگی و کاردیومیوپاتی، در مجموع 9 بیماری ژنتیکی ، و ارزیابی میزان تطابق آنها با سابقه سلامت این افراد بود.

یافته‌ها:

• در 614 نفر، در مجموع 644 واریانت بیماری‌زا/احتمالاً بیماری‌زا یا ازبین‌برنده عملکرد (P/LP/LoF) یافت شد.

• در میان افراد دارای این واریانت‌ها، 76% برای بیماری مربوطه هیچ سابقه تشخیص بالینی نداشتند.

• افزون بر این، در میان همین افراد بدون تشخیص، 15% در داده‌های EHR، یافته‌های آشکار بیماری علامت‌دار داشتند.

یافته‌های برجسته بر اساس بیماری:

• سرطان پستان خانوادگی (BRCA1/2) : در 22% حاملان، یافته‌های سرطان پستان علامت‌دار وجود داشت.

• هیپرکلسترولمی خانوادگی (LDLR) : در 50% حاملان، علائم قلبی‌عروقی و اختلال نمایه چربی دیده شد.

• کاردیومیوپاتی : از افراد حامل واریانت بیماری‌زا در ژن‌های آن، 19% در EHR علائم نارسایی قلبی داشتند.

اثر بالینی:

• هیچ‌یک از این افراد علامت‌دار اما فاقد تشخیص، درمان مناسب بیماری (مانند استاتین، تصویربرداری یا جراحی پیشگیرانه) دریافت نکرده بودند.

• تأکید شد که حاملان واریانت ژنتیکی ممکن است فرصت تشخیص و درمان زودهنگام را از دست داده باشند.

جنبه نوآورانه:

• این مطالعه به‌جای رویکرد معمول «نخست علامت بالینی، سپس آزمایش ژنتیکی»، مدل «نخست واریانت ژنتیکی، سپس فنوتیپ‌سازی هدفمند» (genome-first) را به کار گرفت.

• همچنین نفوذ بالینی واریانت‌ها (احتمال ایجاد واقعی بیماری) بر اساس گروه سنی و نوع ژن تحلیل شد.

• نشان داده شد در ژن‌های طبقه‌بندی‌شده توسط ACMG به‌عنوان «قابل‌اقدام بالینی»، یافته‌های بیماری شایع‌ترند.

.

از ژنوم به فنوتیپ: آیا راهبردهای تشخیصی باید تغییر کنند؟

پیام مشترک هر دو مطالعه روشن است: راهنماهای تشخیصی کنونی بخش مهمی از افراد در معرض خطر ژنتیکی را پوشش نمی‌دهند.

به همین دلیل، رویکرد «از ژنوم به تشخیص» بیش‌ازپیش مطرح می‌شود:

• ابتدا واریانت‌های ژنتیکی غربالگری می‌شوند،

• سپس با EHR (پرونده الکترونیک بیمار) و تحلیل علائم، وجود بیماری شناسایی می‌شود،

• و در صورت نیاز درمان آغاز می‌شود.

این روش می‌تواند موارد ازدست‌رفته توسط الگوریتم‌های معمول غربالگری را پیدا کند.

نتیجه: شکستن سکوت ژنتیکی

توالی‌یابی اگزوم مبتنی بر جمعیت، نه‌فقط برای بیماری‌های ارثی بسیار نادر، بلکه برای بیماری‌های شایعی مانند سرطان پستان، سرطان کولورکتال و بیماری قلبی، راهبردی تحول‌آفرین برای غربالگری ارائه می‌کند.

اکنون پرسش این است: آیا پزشکی باید از مدل متمرکز بر علامت به مدل متمرکز بر خطر ژنتیکی تحول یابد؟

ممکن است دوره «اول علامت، بعد تشخیص» در پزشکی رو به پایان باشد. الگوی جدید چنین است: ابتدا اطلاعات ژنتیکی، سپس ارزیابی بالینی هدفمند.