Genomdan Erken Tanıya: Genetik Testler ile Saptanamayan Hastalıklar Ortaya Çıkıyor!
Kanser Tanısında Yeni Bir Dönem Başlıyor
Modern tıbın önünde iki temel sorun duruyor: Hastalıkları daha erken saptamak ve daha çok kişiye ulaşmak. Oysa geleneksel tanı yaklaşımları, belirti-şikayetlere dayalı ve aile öyküsü odaklı yöntemlerle sınırlı kalabiliyor. Son yıllarda ise “genomdan fenotipe” yani "genetik veriden kliniğe" yaklaşımıyla yepyeni bir dönemin kapıları aralanıyor.
Bu yazıda, Amerika'da yürütülen ve binlerce kişiyi kapsayan iki çalışmayı bir arada ele alarak, ekzom dizileme (exome sequencing) sayesinde klinik tanı almamış ancak genetik risk taşıyan bireylerin nasıl saptanabildiğini ortaya koyuyoruz. Bu çalışmalar, kanser ve kalp-damar hastalıkları gibi önemli alanlarda mevcut tarama kılavuzlarının dışına taşan geniş bir "tanı boşluğuna" dikkat çekiyor.
Tapestry Çalışması: BRCA ve Lynch Mutasyonlarının Sessiz Taşıyıcıları
16 Temmuz 2024'te JCO Precision Oncology dergisinde yayınlanan Tapestry çalışması, Mayo Clinic liderliğinde gerçekleştirildi.
Tapestry, kanserle ilgil belirtisi olmayan, genetik test adayı bile olmayan, toplumdan rastgele seçilmiş kişilere yapılan büyük ölçekli bir önleyici genom tarama çalışmasıdır. Katılımcılar önceden tanı almamış, genetik test için başvurmamış bireylerden oluşur.
Amaç, kalıtsal meme-over kanseri (HBOC) ve Lynch sendromu (LS) açısından risk taşıyan bireyleri popülasyon temelli genomik tarama ile erken saptamaktı. Bu kapsamda, Amerika’daki üç farklı merkezde (Rochester, MN; Phoenix, AZ; Jacksonville, FL) yaşayan ve ırksal açıdan çeşitlilik gösteren 44.306 kişiye Helix Inc. aracılığıyla Exome+ dizileme uygulandı.
Hedeflenen Genler:
-
HBOC: BRCA1, BRCA2
-
Lynch sendromu: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM
Temel Bulgular:
-
550 birey (%1,24) bu genlerde patojenik veya olası patojenik varyant taşıyıcısıydı.
-
Bu bireylerin %52’si, taşıyıcı olduklarını ilk kez bu çalışmada öğrendi.
-
%39,2’si, mevcut NCCN kriterlerine göre genetik test adayı bile değildi.
-
Azınlık gruplarda bu dışlanma oranı daha yüksekti (Azınlık: %51,5 vs Beyaz: %37,5, P = 0.028).
Klinik Etki ve Yorum:
Bu bulgular, aile öyküsü ve yaşa dayalı genetik test kılavuzlarının yetersizliğini gözler önüne seriyor. Kılavuzlara göre test edilmeyecek olan bireyler, aslında taşıyıcı olabilir ve bu taşıyıcılık durumu tedavi ve tarama stratejilerini doğrudan etkileyebilir.
Ayrıca, bu çalışma azınlık gruplarının genetik hizmetlere erişimdeki dezavantajlarını da niceliksel olarak ortaya koyuyor. Bu da sağlıkta eşitsizliklerin genom düzeyinde bile sürdüğünü gösteriyor.
Cell Reports Medicine Çalışması: Klinik Tanı Almayan Binlerce Genetik Riskli Birey
21 Mayıs 2024'te Cell Reports Medicine dergisinde yayımlanan bu ileri düzey çalışma, Mount Sinai Sağlık Sistemi'nin BioMe Biobank veri tabanını kullandı. 29.039 kişinin ekzom dizilimi, elektronik sağlık kayıtlarıyla (EHR) entegre edilerek analiz edildi. Amaç; kalıtsal meme kanseri, kolorektal kanser, familial hiperkolesterolemi, kardiyomiyopati gibi 9 genetik hastalık için taşıyıcı olan bireyleri saptamak ve bu bireylerin sağlık geçmişiyle ne kadar örtüştüğünü değerlendirmekti.
Bulgular:
-
614 kişide, toplam 644 patojenik/olası patojenik veya loss-of-function (P/LP/LoF) varyant bulundu.
-
Bu varyantlara sahip bireylerin %76’sında, ilgili hastalık için hiçbir klinik tanı kaydı bulunmuyordu.
-
Üstelik tanı almamış bu bireylerin %15’inde, EHR verilerinde açık semptomatik hastalık bulguları saptandı.
Hastalık Bazlı Öne Çıkan Bulgular:
-
Familial meme kanseri (BRCA1/2) taşıyıcılarının %22’sinde semptomatik meme kanseri bulguları vardı.
-
Familial hiperkolesterolemi (LDLR) taşıyıcılarının %50’sinde kardiyovasküler semptomlar ve lipid profili bozuklukları gözlendi.
-
Kardiyomiyopati genlerinde patojenik varyant taşıyan bireylerin %19’u, EHR'de kalp yetmezliği semptomları taşıyordu.
Klinik Etki:
-
Bu semptomatik ama tanı almamış bireylerin hiçbiri, hastalık için uygun bir tedavi (örneğin statin, görüntüleme, profilaktik cerrahi) almamıştı.
-
Genetik varyant taşıyıcılarının erken tanı ve tedavi fırsatını kaçırmış olabileceği vurgulandı.
Yenilikçi Yönü:
-
Bu çalışma, klasik “önce klinik belirti, sonra genetik test” yaklaşımı yerine, “önce genetik varyant, sonra hedefli fenotipleme” (genome-first) modelini uygulamıştır.
-
Ayrıca varyantların klinik penetransı (gerçekten hastalığa neden olma ihtimali) da yaş gruplarına ve gen tipine göre analiz edilmiştir.
-
ACMG tarafından “klinik olarak aksiyon alınabilir” olarak sınıflanan genlerde, hastalık bulgularının daha sık gözlendiği gösterilmiştir.
.
Genomdan Fenotipe: Tanı Stratejileri Değişmeli mi?
Bu iki çalışmanın da ortak mesajı açık: Mevcut tanı kılavuzları, genetik olarak risk altındaki bireylerin önemli bir kısmını kapsayamıyor.
İşte bu nedenle “genomdan tanıya” yaklaşımı giderek ön plana çıkıyor:
-
Genetik varyantlar önce taranıyor,
-
Ardından EHR (elektronik hasta kayıtları) ve semptom analizi ile hastalık varlığı saptanıyor,
-
Gerekiyorsa tedavi başlatılıyor.
Bu yöntemle, klasik tarama algoritmalarının gözden kaçırdığı vakalar yakalanabiliyor.
Sonuç: Genetik Sessizliği Bozmak
Popülasyon temelli ekzom dizileme uygulamaları, sadece çok nadir kalıtsal hastalıklar için değil; meme kanseri, kolorektal kanser, kalp hastalıkları gibi yaygın hastalıklar için de devrimsel bir tarama stratejisi sunuyor.
Artık soru şu: Hekimlik, semptoma odaklıdan genetik riske odaklı bir modele mi evrilmeli?
Tıpta “önce semptom, sonra tanı” devri kapanıyor olabilir. Yeni paradigma şöyle: Önce genetik bilgi, sonra hedeflenmiş klinik değerlendirme.
