MSH6 Mutant Lynch Sendromlu Kolorektal Kanserlerde Daha Düşük MSI: Ne Anlama Geliyor?

Lynch Sendromu Tek Tip Değil

Lynch sendromu (LS), DNA’daki hatalı eşleşmeleri onaran mismatch repair (MMR) genlerindeki kalıtsal mutasyonlarla ortaya çıkan, en yaygın kalıtsal kolorektal kanser nedenidir. MMR genlerinden MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2, bu hastalıkta en sık mutasyona uğrayan genlerdir.

Bu genlerin her biri kanser gelişimini farklı şekillerde etkileyebilir. Bu nedenle, Lynch sendromlu bireylerdeki kolorektal kanserlerin biyolojik davranışı, bağışıklık sistemine verdikleri yanıt ve tedaviye olan duyarlılıkları da farklılık gösterebilir.

19 Mart 2025'te Modern Pathology dergisinde yayımlanan bir çalışmada, MSH6 mutasyonu taşıyan Lynch sendromlu kolorektal kanserlerde mikrosatellit kararsızlığı düzeyinin diğer MMR gen mutasyonlarına kıyasla belirgin şekilde daha düşük olduğu saptanmıştır.

---

Anahtar Terimler

• MSI (Microsatellite Instability): DNA’daki kısa tekrarlı dizilerdeki (mikrosatellit) dengesizliğin, yani hatalı eşleşmelerin artması. Yüksek düzeyde MSI (MSI-H), genellikle immünoterapilere daha iyi yanıtla ilişkilidir.

• Frameshift peptitler: Genetik dizideki kaymalarla oluşan ve bağışıklık sistemi tarafından “yeni” veya “yabancı” olarak algılanabilecek protein parçaları.

• cMS (Coding Microsatellites): Protein kodlayan gen bölgelerinde yer alan mikrosatellit dizileri. Mutasyonlar, yeni antijenik yapılara neden olabilir.

---

Çalışmanın Özeti ve Sayısal Bulgular

Çalışmaya Dahil Edilen Hasta Sayısı:

• MSH6 mutasyonu taşıyan KRK: 39 vaka

• MLH1 mutasyonu: 18 vaka

• MSH2 mutasyonu: 16 vaka

• PMS2 mutasyonu: 22 vaka

• Sporadik MSI-H kolorektal kanserler: 35 vaka

Her tümörde 20 kodlayıcı mikrosatellit bölgesi analiz edildi. Mutasyon sıklığı ve mutant alel oranı (mAR) hesaplandı.

cMS mutasyonlarının varlığı, MSI olan tümörlerde oluşan somatik indel mutasyonları ifade eder. Yani tümör dokusundan analiz edilmişlerdir.

Bulgular:

• MSH6-mutant tümörlerde, diğer MMR gen mutasyonlarına göre daha düşük sayıda cMS mutasyonu saptandı.

• Özellikle, MSH6 grubundaki tümörlerde mutasyon frekansı %15 iken, diğer MSI-H tümörlerde bu oran ortalama %29 idi.

• Aynı tümörün farklı bölgelerinde bile cMS mutasyon deseni değişiklik gösterebiliyordu.

• Frameshift peptitlerin (çerçeve kayma mutasyonlarıyla oluşan yeni protein dizileri) tahmin edilen bağışıklık sistemi tarafından tanınma potansiyeli (immünojenisite) düşüktü.

• Tanı yaşı: MSH6-mutant hastalarda ortanca tanı yaşı 65 iken, MLH1-mutantlarda 48 (P = .046)

• cMS mutasyon sayısı ile yaş arasında korelasyon yok; bu, mutasyon birikiminin yaşla değil, MMR-defektinin ne zaman başladığıyla ilişkili olduğunu düşündürüyor.

• Tümörler arasında ve aynı tümörün farklı bölgelerinde cMS mutasyon desenleri değişkenlik gösterdi.

Bu bulgular, bağışıklık sisteminden güçlü şekilde tanınan hücre klonlarının negatif seleksiyonla elenmiş olabileceğini düşündürüyor.

---

Bu görsel, MSH6 mutasyonunun DNA onarımı, adenoma–karsinoma gelişim yolları ve mikrosatellit mutasyonlarının zamanlaması üzerindeki etkisini üç bölümde özetliyor:

Panel A – DNA Onarım Mekanizması (SNV ve INDEL Onarımı)

Başlıktaki terimler:

• SNV: Tek nükleotid değişikliği (Single Nucleotide Variant)

• INDEL: Ekleme/Silme mutasyonu (Insertion/Deletion)

MSH2 + MSH6 heterodimeri, SNV tanır.

MSH2 + MSH3 heterodimeri, INDEL tanır

Panelde anlatılan:

• MSH6, SNV onarımında önemli rol oynar (MSH2 ile eşleşerek).

• INDEL onarımında ise MSH6 yerine MSH3 devrededir (MSH2 ile eşleşir).

• Bu fark, MSH6 mutasyonlarında neden daha az INDEL oluştuğunu açıklar.

Panel B – MSH6 Mutasyonu ile Kolorektal Kanserin Evrimi

Gelişim yolları:

1. Adenoma–Karsinoma Yolu (I): Normal mukozadan başlayan klasik yol. MMR yetkin (proficient) adenoma gelişir → sonrasında MSH6 kaybı ile dMMR (onarımsız) adenoma → karsinom

2. MMR-DCF Adenoma Yolu (II): Doğrudan MMR-defektif kriptlerden başlayan adenoma → karsinom

3. Doğrudan Karsinoma Yolu (III): MLH1 için daha tipik olan, adenoma aşamasını atlayarak doğrudan kanserleşme.

MSH6 mutasyonlu tümörlerde SNV'lerin INDEL’lerden daha belirgin olduğu ve bu durumun bağışıklık sistemiyle etkileşimi değiştirdiği vurgulanır.

---

Panel C – MMR Bozulmasının Zamanlaması ve cMS Mutasyonlarının Birikimi

3 senaryo sunulmuş:

1. Erken ikinci vuruş (somatik hit) → yüksek mutasyon oranı → erken tanı

2. Geç ikinci vuruş → düşük mutasyon oranı → geç tanı

3. Geç mutasyon ama yüksek hızda cMS birikimi → yine erken tanı

Bu bölüm, MSH6 mutasyonlu hastalarda tanının neden genellikle daha geç konduğunu anlamaya çalışır. MMR-defekt ne zaman başlarsa, cMS mutasyonları ondan sonra birikir.

Kısaca Görsel Ne Anlatıyor?

Bu infografik, MSH6 mutasyonu taşıyan Lynch sendromlu bireylerde:

• DNA onarımının nasıl işlediğini,

• Kolorektal kanserin hangi moleküler yollarla geliştiğini,

• Mikrosatellit mutasyonlarının (cMS) zamanlamasını ve bağışıklık sistemiyle ilişkisini açık ve mekanistik şekilde sunuyor.

Görsel aynı zamanda neden MSH6 mutasyonlarının, MLH1 gibi diğer MMR genlerinden daha farklı klinik seyir gösterdiğini moleküler düzeyde açıklıyor.

---

Klinik Yorum ve Önemi

Bu çalışma, MSH6 mutasyonuna sahip Lynch sendromlu hastaların, klasik MSI-H kolorektal kanserlere kıyasla:

• Daha az mikrosatellit kararsızlığı (MSI) gösterdiğini,

• Daha az sayıda bağışıklık sistemini tetikleyebilecek frameshift peptit ürettiğini,

• Bu nedenle immünoterapilere daha düşük yanıt verebileceğini ortaya koyuyor.

Ne Anlama Geliyor?

MSH6-mutant kolorektal kanserler, bağışıklık sistemiyle daha az etkileşim halinde olan, dolayısıyla biyolojik olarak ayrı bir alt grup olarak değerlendirilmeli.
Bu, gelecekte LS’nin genetik alt gruplarına göre sınıflandırılması gerektiğini ve tedavi stratejilerinin kişiselleştirilmesi gerektiğini destekliyor.

---

İmmünoterapi ve Aşılar İçin Çıkarımlar

• FSP bazlı aşı stratejileri, LS hastalarında erken müdahale için umut verici. Ancak MSH6 grubundaki düşük mutasyon oranları, bu aşıların bu grupta daha az etkili olabileceğini düşündürüyor.

• Tüm gruplar arasında ortak mutasyonları hedefleyen aşılar geliştirilmeli. Önerilen hedefler:

  • BANP

  • TAF1B

  • ASTE1

  • MARCKS

BANP mutasyonları, hem MSH6 hem de diğer MMR gruplarında en sık görülen ve yüksek mAR değerine sahip mutasyonlardan biri.

---

Sonuç

MSH6 mutasyonu taşıyan Lynch sendromlu hastalarda kolorektal kanser:

• Daha az mikrosatellit kararsızlığı içeriyor (%15'e karşı %29),

• Daha az bağışıklık uyarımı yapıyor,

• Bu hastalar için standart immünoterapi yaklaşımları her zaman etkili olmayabilir.

Bu bulgular, kişiselleştirilmiş onkoloji uygulamaları için büyük önem taşıyor. Genetik profilleme, sadece tanıda değil, aynı zamanda tedavi kararlarında da vazgeçilmez hale geliyor.