BRCA Mutasyonlu Erken Evre Meme Kanserinde Olaparib Zamanlamasının Önemi

BRCA1 veya BRCA2 geninde kalıtsal mutasyon taşıyan kadınlar, özellikle üçlü negatif meme kanseri (ÜNMK) başta olmak üzere, agresif seyirli meme kanserlerine yakalanma açısından daha yüksek risk altındadır. Bu hastalar için klasik kemoterapiye ek olarak hedefe yönelik ajanlar geliştirilmiş olsa da, tedaviye yanıtı artırmak ve sağkalımı uzatmak hâlâ önemli bir ihtiyaçtır. İşte bu noktada, DNA tamir sistemini hedef alan PARP inhibitörleri (özellikle olaparib), umut vadeden tedaviler arasında öne çıkıyor.

Sonuçları 13 Mayıs 2025 tarihinde Nature Communications dergisinde yayımlanan PARTNER çalışması, kemoterapi ile birlikte neoadjuvan (ameliyat öncesi) olarak verilen olaparibin zamanlamasının tedavi başarısını nasıl etkilediğini araştırarak bu alana yenilikçi bir yaklaşım getirdi.

---

PARTNER Çalışmasının Özeti: Ne Araştırıldı?

PARTNER, İngiltere merkezli 23 merkezde yürütülen, BRCA1/2 mutasyonu taşıyan erken evre meme kanserli kadınları kapsayan, faz II/III tasarımlı randomize bir klinik çalışmadır.

Amaç, olaparibin kemoterapiye ne zaman eklenmesinin daha etkili ve güvenli olacağını belirlemekti.

Hasta Grupları:

• Araştırma (gap schedule) kolu: Olaparib, kemoterapiden 48 saat sonra başlandı.

• Kontrol kolu: Sadece standart kemoterapi uygulandı.

• İptal edilen kol (non-gap schedule): Olaparib, kemoterapiden 2 gün önce başlandı.

---

---

Patolojik Tam Yanıt Oranı

Birincil uç nokta olan "patolojik tam yanıt (pTY)" oranı açısından iki grup arasında anlamlı fark bulunmadı:

• Araştırma kolu: %64.1 (25/39)

• Kontrol kolu: %69.8 (30/43)

• p değeri = 0.586

Yani olaparibin bu zamanlaması, kanserin tamamen ortadan kaldırılmasında doğrudan bir fark yaratmadı.

---

Ama Sağkalım Verileri Çok Daha Çarpıcı!

Her ne kadar pTY oranları benzer olsa da, olaparib verilen grupta sağkalım açısından belirgin avantajlar ortaya çıktı:

36 Aylık İzlemde:

• Olaydan bağımsız sağkalım (EFS):

  • Araştırma kolu: %96.4

  • Kontrol kolu: %80.1

  • p = 0.04

• Genel sağkalım (OS):

  • Araştırma kolu: %100

  • Kontrol kolu: %88.2

  • p = 0.04

• Meme kanserine özgü sağkalım:

  • Araştırma kolu: %100

  • Kontrol kolu: %88.2

  • p = 0.04

Bu sonuçlar, "gap schedule" yani kemoterapiden 48 saat sonra başlanan olaparib protokolünün, yaşam süresini uzatmada güçlü bir etki sağladığını gösteriyor.

---

Zamanlamanın Önemi: Neden 48 Saat Beklemek Fark Yaratıyor?

Preklinik modellerde yapılan deneyler, kemoterapiden hemen sonra uygulanan olaparibin kemik iliği toksisitesini artırdığını; ancak 48 saatlik bir gecikmenin bu toksisiteyi azaltırken anti-tümör etkinliği koruduğunu gösterdi. Bu bulgular kliniğe taşındığında:

• Olaparib önce başlanırsa (iptal edilen kol): sağkalım düşüyor

• Olaparib sonra başlanırsa (araştırma kolu): sağkalım artıyor

---

Güvenlik Profili ve Yan Etkiler

• Ciddi (≥ derece 3) yan etki oranı araştırma kolunda %76.9, kontrol kolunda %60.0 idi.

• Ancak tedaviye bağlı bırakma oranları benzerdi: araştırma kolu %7.7, kontrol kolu %8.9.

• Yaşam kalitesi skorları iki grup arasında anlamlı farklılık göstermedi.

---

Patolojik Yanıt ≠ Sağkalım?

Bu çalışmanın en ilginç sonuçlarından biri de şu oldu: pTY elde edilip edilmemesi, sağkalım sonuçlarını öngörmedi. pTY elde edemeyen bazı hastalar da uzun süreli sağkalım sağladı. Bu durum, özellikle BRCA mutasyonu taşıyan hastalarda pTY'nin yeterli bir biyobelirteç olmayabileceğini gösteriyor.

---

Klinik ve Bilimsel Yorum

• Olaparibin optimal zamanlaması, sadece BRCA mutasyonlu hastalar için değil, diğer PARP inhibitörü içeren kombinasyonlar için de örnek oluşturabilir.

• Bu strateji, genç hastalarda fertilite koruma, uzun vadeli toksisite azaltımı ve tedavi süresinin kısaltılması açısından da avantaj sağlayabilir.

• Ayrıca, pTY dışındaki biyobelirteçlerin (örneğin, tedavi sırasında ctDNA takibi) gelecekte daha iyi hasta seçiminde kullanılabileceği düşünülmektedir.

---

Sonuç: Zamanlama Her Şeydir

PARTNER çalışması, BRCA1/2 mutasyonlu erken evre meme kanseri olan kadınlarda, olaparibin kemoterapiden 48 saat sonra başlanarak uygulanmasının, sağkalımı belirgin şekilde artırabildiğini ortaya koydu. Bu sonuç, kemoterapi ve hedefe yönelik ajanların zamanlamasının ne kadar kritik olduğunu vurgulamakta.

Daha büyük çalışmalarla doğrulanması gereken bu bulgu, klinik pratiği değiştirme potansiyeli taşıyor.