De la genom la diagnosticul precoce: ies la iveală boli nedetectate prin testele genetice!

Începe o nouă eră în diagnosticul cancerului

Medicina modernă are două provocări principale: depistarea mai precoce a bolilor și accesul la mai multe persoane. Abordările tradiționale se pot limita însă la simptome și istoricul familial. În ultimii ani, modelul „de la genom la fenotip”, adică „de la datele genetice la clinică” , deschide o eră nouă.

În acest articol analizăm împreună două studii din SUA, cu mii de participanți, pentru a arăta cum secvențierea exomului (exome sequencing) poate identifica persoane fără diagnostic clinic, dar cu risc genetic . Studiile subliniază o „lacună de diagnostic” importantă, dincolo de ghidurile actuale de screening, în domenii precum cancerul și bolile cardiovasculare.

Studiul Tapestry: purtători tăcuți ai mutațiilor BRCA și Lynch

La 16 iulie 2024, JCO Precision Oncology a publicat studiul Tapestry, coordonat de Mayo Clinic.

Tapestry este un studiu amplu pe persoane selectate aleator din populație, fără simptome oncologice și care nici măcar nu erau candidate la testare genetică, bazat pe screening genomic preventiv . Participanții erau persoane fără diagnostic anterior și care nu solicitaseră testare genetică.

Scopul era identificarea precoce a riscului de cancer mamar-ovarian ereditar (HBOC) și sindrom Lynch (LS), prin screening genomic populațional . În trei centre din SUA, Rochester, MN; Phoenix, AZ; Jacksonville, FL, s-a efectuat secvențiere Exome+ prin Helix Inc. la un grup divers rasial de 44306 persoane , în cadrul acestei evaluări.

Gene țintite:

• HBOC: BRCA1, BRCA2

• Sindrom Lynch: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM

Constatări principale:

• 550 de persoane (1,24%) purtau variante patogene sau probabil patogene în aceste gene.

• Dintre acestea, 52%au aflat că sunt purtătoare pentru prima dată în acest studiu.

• 39,2%nici nu îndeplineau criteriile NCCN actuale pentru testare genetică.

• Proporția excluderii era mai mare în minorități (Minorități: 51,5% comparativ cu Persoane albe: 37,5%, P = 0,028).

Impact clinic și comentarii:

Rezultatele evidențiază insuficiența ghidurilor de testare bazate pe istoricul familial și vârstă. Persoanele care nu ar fi testate conform ghidurilor pot fi purtătoare, ceea ce poate influența direct tratamentul și screeningul.

Studiul cuantifică și dezavantajele minorităților în accesul la servicii genetice , arătând că inegalitățile în sănătate persistă chiar și la nivel genomic.

Studiul Cell Reports Medicine: mii de persoane cu risc genetic, fără diagnostic clinic

La 21 mai 2024, Cell Reports Medicine a publicat acest studiu avansat, care a utilizat baza BioMe Biobank a sistemului de sănătate Mount Sinai. Secvențele exomului a 29039 de persoane, integrate cu dosarele electronice de sănătate (EHR) , au fost analizate pentru identificarea purtătorilor unor boli precum cancer mamar ereditar, cancer colorectal, hipercolesterolemie familială și cardiomiopatie, în total 9 boli genetice , și pentru evaluarea concordanței cu istoricul lor medical.

Rezultate:

• La 614 persoane au fost identificate în total 644 de variante patogene/probabil patogene sau cu pierdere de funcție (P/LP/LoF) .

• Dintre persoanele cu aceste variante, 76%nu aveau pentru boala respectivă nicio înregistrare a unui diagnostic clinic .

• Mai mult, dintre persoanele fără diagnostic, 15%aveau în EHR semne clare de boală simptomatică .

Constatări remarcabile pe boli:

• Cancer mamar familial (BRCA1/2): 22% dintre purtători aveau semne de cancer mamar simptomatic.

• Hipercolesterolemie familială (LDLR): 50% dintre purtători prezentau simptome cardiovasculare și anomalii ale profilului lipidic.

• Cardiomiopatie: 19% dintre persoanele cu variante patogene ale genelor implicate aveau în EHR simptome de insuficiență cardiacă.

Impact clinic:

• Niciuna dintre persoanele simptomatice, dar fără diagnostic, nu primise o intervenție adecvată bolii, precum statine, imagistică sau chirurgie profilactică.

• S-a subliniat că purtătorii variantelor ar fi putut rata oportunitatea diagnosticului și tratamentului precoce.

Elementul inovator:

• În locul abordării clasice „mai întâi simptome, apoi testare genetică”, studiul a aplicat modelul „mai întâi varianta genetică, apoi fenotipare țintită” (genome-first).

• A fost analizată și penetranța clinică a variantelor, probabilitatea de a provoca efectiv boală, în funcție de vârstă și tipul genei.

• S-a arătat că semnele de boală sunt mai frecvente pentru genele clasificate de ACMG ca „acționabile clinic”.

.

De la genom la fenotip: trebuie schimbate strategiile de diagnostic?

Mesajul comun al celor două studii este clar: Ghidurile actuale de diagnostic nu acoperă o proporție importantă a persoanelor cu risc genetic.

De aceea, abordarea „de la genom la diagnostic” devine tot mai vizibilă:

• Mai întâi sunt căutate variantele genetice,

• Apoi prezența bolii este identificată prin EHR, dosarele electronice ale pacienților, și analiza simptomelor,

• Dacă este necesar, se inițiază tratamentul.

Astfel, pot fi identificate cazurile omise de algoritmii clasici de screening.

Concluzie: ruperea tăcerii genetice

Secvențierea populațională a exomului oferă, nu doar pentru boli ereditare foarte rare, ci și pentru boli frecvente precum cancerul mamar, colorectal și bolile cardiace, o strategie revoluționară de screening .

Întrebarea este acum: Ar trebui medicina să evolueze de la un model axat pe simptome la unul axat pe riscul genetic?

Era „mai întâi simptome, apoi diagnostic” s-ar putea încheia. Noua paradigmă: Mai întâi informația genetică, apoi evaluarea clinică țintită.