Genomdan erkən diaqnoza: genetik testlərlə aşkarlanmayan xəstəliklər üzə çıxır!

Xərçəng diaqnostikasında yeni dövr başlayır

Müasir tibbin qarşısında iki əsas problem dayanır: xəstəlikləri daha erkən aşkar etmək və daha çox insana çatmaq. Halbuki ənənəvi diaqnostik yanaşmalar əlamət və şikayətlərə əsaslanan, ailə tarixçəsinə yönəlmiş üsullarla məhdudlaşa bilir. Son illərdə isə “genomdan fenotipə”, yəni "genetik məlumatdan klinikaya" yanaşması ilə tamamilə yeni dövrün qapıları açılır.

Bu yazıda Amerikada aparılmış və minlərlə insanı əhatə edən iki tədqiqatı birlikdə nəzərdən keçirərək ekzom sekvensləməsi (exome sequencing) sayəsində klinik diaqnoz almamış, lakin genetik risk daşıyan şəxslərin necə müəyyənləşdirilə bildiyini göstəririk. Bu tədqiqatlar xərçəng və ürək-damar xəstəlikləri kimi mühüm sahələrdə mövcud skrininq təlimatlarından kənarda qalan geniş "diaqnostik boşluğa" diqqət çəkir.

Tapestry tədqiqatı: BRCA və Lynch mutasiyalarının səssiz daşıyıcıları

16 iyul 2024-də JCO Precision Oncology jurnalında dərc edilən Tapestry tədqiqatı Mayo Clinic-in rəhbərliyi ilə aparılmışdır.

Tapestry, xərçənglə bağlı əlaməti olmayan, hətta genetik testə namizəd sayılmayan, əhali arasından təsadüfi seçilmiş şəxslərdə aparılan genişmiqyaslı profilaktik genom skrininqi tədqiqatıdır. İştirakçılar əvvəllər diaqnoz almamış, genetik test üçün müraciət etməmiş şəxslərdən ibarətdir.

Məqsəd irsi süd vəzi-yumurtalıq xərçəngi (HBOC) və Lynch sindromu (LS) baxımından risk daşıyan şəxsləri əhali əsaslı genomik skrininqlə erkən aşkar etmək idi. Bu çərçivədə Amerikanın üç müxtəlif mərkəzində (Rochester, MN; Phoenix, AZ; Jacksonville, FL) yaşayan və irqi müxtəlifliyi olan 44306 şəxsdə Helix Inc. vasitəsilə Exome+ sekvensləməsi aparıldı.

Hədəflənən genlər:

• HBOC: BRCA1, BRCA2

• Lynch sindromu: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM

Əsas tapıntılar:

• 550 şəxs (1,24%) bu genlərdə patogen və ya ehtimal olunan patogen variant daşıyıcısı idi.

• Bu şəxslərin 52%-si daşıyıcı olduqlarını ilk dəfə bu tədqiqatda öyrəndi.

• 39,2%-si isə mövcud NCCN meyarlarına görə heç genetik testə namizəd də deyildi.

• Azlıq qruplarında bu kənarda qalma nisbəti daha yüksək idi (Azlıqlar: 51,5% və Ağdərililər: 37,5%, P = 0,028).

Klinik təsir və şərh:

Bu tapıntılar ailə tarixçəsi və yaşa əsaslanan genetik test təlimatlarının yetərsizliyini göstərir. Təlimatlara görə test edilməyəcək şəxslər əslində daşıyıcı ola bilər və bu daşıyıcılıq vəziyyəti müalicə və skrininq strategiyalarına birbaşa təsir edə bilər.

Həmçinin bu tədqiqat azlıq qruplarının genetik xidmətlərə çıxışda əlverişsiz vəziyyətini də rəqəmlərlə ortaya qoyur. Bu da səhiyyədə bərabərsizliklərin hətta genom səviyyəsində davam etdiyini göstərir.

Cell Reports Medicine tədqiqatı: klinik diaqnozu olmayan minlərlə genetik riskli şəxs

21 may 2024-də Cell Reports Medicine jurnalında dərc edilən bu qabaqcıl tədqiqat Mount Sinai Səhiyyə Sisteminin BioMe Biobank məlumat bazasından istifadə etmişdir. 29039 şəxsin ekzom ardıcıllığı, elektron sağlamlıq qeydləri (EHR) ilə birləşdirilərək təhlil edildi. Məqsəd irsi süd vəzi xərçəngi, kolorektal xərçəng, ailəvi hiperxolesterolemiya, kardiomiopatiya kimi 9 genetik xəstəlik üçün daşıyıcı olan şəxsləri müəyyənləşdirmək və bunun onların sağlamlıq tarixçəsi ilə nə dərəcədə üst-üstə düşdüyünü qiymətləndirmək idi.

Tapıntılar:

• 614 şəxsdə ümumilikdə 644 patogen/ehtimal olunan patogen və ya funksiyanın itirilməsi (P/LP/LoF) variantı aşkarlandı.

• Bu variantları daşıyan şəxslərin 76%-da müvafiq xəstəlik üçün heç bir klinik diaqnoz qeydi yox idi.

• Üstəlik, diaqnoz almamış bu şəxslərin 15%-də EHR məlumatlarında aşkar simptomatik xəstəlik əlamətləri müəyyən edildi.

Xəstəliklər üzrə diqqətçəkən tapıntılar:

• Ailəvi süd vəzi xərçəngi (BRCA1/2) daşıyıcılarının 22%-də simptomatik süd vəzi xərçəngi əlamətləri var idi.

• Ailəvi hiperxolesterolemiya (LDLR) daşıyıcılarının 50%-də ürək-damar simptomları və lipid profili pozğunluqları müşahidə edildi.

• Kardiomiopatiya genlərində patogen variant daşıyan şəxslərin 19%-u EHR-də ürək çatışmazlığı simptomları göstərirdi.

Klinik təsir:

• Simptomları olan, lakin diaqnoz almamış bu şəxslərin heç biri xəstəlik üçün uyğun müalicə (məsələn, statin, görüntüləmə, profilaktik cərrahiyyə) almamışdı.

• Genetik variant daşıyıcılarının erkən diaqnoz və müalicə fürsətini qaçırmış ola biləcəyi vurğulandı.

Yenilikçi cəhəti:

• Bu tədqiqat klassik “əvvəl klinik əlamət, sonra genetik test” yanaşması əvəzinə “əvvəl genetik variant, sonra hədəfli fenotipləşdirmə” (genome-first) modelini tətbiq etmişdir.

• Həmçinin variantların klinik penetrantlığı (həqiqətən xəstəliyə səbəb olma ehtimalı) yaş qrupları və gen növlərinə görə təhlil edilmişdir.

• ACMG tərəfindən “klinik tədbir görülə bilən” kimi təsnif edilən genlərdə xəstəlik əlamətlərinin daha çox müşahidə edildiyi göstərilmişdir.

.

Genomdan fenotipə: diaqnostika strategiyaları dəyişməlidirmi?

Bu iki tədqiqatın ortaq mesajı aydındır: Mövcud diaqnostika təlimatları genetik baxımdan risk altında olan şəxslərin mühüm hissəsini əhatə edə bilmir.

Məhz buna görə “genomdan diaqnoza” yanaşması getdikcə ön plana çıxır:

• Əvvəl genetik variantlar skrininqdən keçirilir,

• Sonra EHR (elektron xəstə qeydləri) və simptom təhlili ilə xəstəliyin mövcudluğu müəyyən edilir,

• Lazım gəldikdə müalicə başlanır.

Bu üsulla klassik skrininq alqoritmlərinin gözdən qaçırdığı hallar aşkarlana bilir.

Nəticə: genetik səssizliyi pozmaq

Əhali əsaslı ekzom sekvensləməsi yalnız çox nadir irsi xəstəliklər üçün deyil, süd vəzi xərçəngi, kolorektal xərçəng və ürək xəstəlikləri kimi geniş yayılmış xəstəliklər üçün də inqilabi skrininq strategiyası təklif edir.

Artıq sual budur: Həkimlik simptomlara yönəlmiş modeldən genetik riskə yönəlmiş modelə keçməlidirmi?

Tibbdə “əvvəl simptom, sonra diaqnoz” dövrü başa çatmaqda ola bilər. Yeni paradiqma belədir: Əvvəl genetik məlumat, sonra hədəflənmiş klinik qiymətləndirmə.