გენომიდან ადრეულ დიაგნოზამდე: გენეტიკური ტესტები მანამდე შეუმჩნეველ დაავადებებს ავლენს!

კიბოს დიაგნოსტიკაში ახალი ეპოქა იწყება

თანამედროვე მედიცინას ორი ძირითადი ამოცანა აქვს: დაავადებების უფრო ადრე გამოვლენა და მეტი ადამიანის მოცვა. ტრადიციული მიდგომები ზოგჯერ სიმპტომებსა და ოჯახურ ისტორიაზე ორიენტირებული მეთოდებით შემოიფარგლება. ბოლო წლებში კი „გენომიდან ფენოტიპამდე“, ანუ „გენეტიკური მონაცემებიდან კლინიკამდე“ მიდგომა სრულიად ახალი ეპოქის კარს აღებს.

სტატიაში ერთობლივად განვიხილავთ აშშ-ში ჩატარებულ, ათასობით ადამიანის მომცველ ორ კვლევას და წარმოვაჩენთ, თუ როგორ შეიძლება ეგზომის სეკვენირებით (exome sequencing) გამოვლინდნენ კლინიკური დიაგნოზის არმქონე, მაგრამ გენეტიკური რისკის მატარებელი პირები . კვლევები კიბოსა და გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების მსგავს მნიშვნელოვან სფეროებში მოქმედი სკრინინგის სახელმძღვანელოების მიღმა არსებულ ფართო „დიაგნოსტიკურ ხარვეზზე“ მიუთითებს.

Tapestry კვლევა: BRCA და ლინჩის მუტაციების უსიმპტომო მატარებლები

2024 წლის 16 ივლისს JCO Precision Oncology ჟურნალში გამოქვეყნებული Tapestry კვლევა Mayo Clinic-ის ხელმძღვანელობით ჩატარდა.

Tapestry არის საზოგადოებიდან შემთხვევითად შერჩეულ, კიბოს ნიშნების არმქონე და გენეტიკური ტესტის კანდიდატადაც არმიჩნეულ ადამიანებში ჩატარებული ფართომასშტაბიანი პრევენციული გენომური სკრინინგის კვლევა. მონაწილეები წინარე დიაგნოზის არმქონე და გენეტიკური ტესტისთვის არმიმართული პირები იყვნენ.

მიზანი იყო ძუძუსა და საკვერცხის მემკვიდრეობითი კიბოს (HBOC) და ლინჩის სინდრომის (LS) რისკის მქონე ადამიანების პოპულაციური გენომური სკრინინგით ადრეული გამოვლენა. ამ ფარგლებში აშშ-ის სამ სხვადასხვა ცენტრში (Rochester, MN; Phoenix, AZ; Jacksonville, FL) მცხოვრებ, რასობრივად მრავალფეროვან 44306 ადამიანს Helix Inc.-ის მეშვეობით Exome+ სეკვენირება ჩაუტარდა.

სამიზნე გენები:

• HBOC: BRCA1, BRCA2

• ლინჩის სინდრომი: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM

ძირითადი მიგნებები:

• 550 პირი (1,24%) ამ გენებში პათოგენური ან სავარაუდოდ პათოგენური ვარიანტის მატარებელი იყო.

• ამ ადამიანების 52%-მა საკუთარი მატარებლობა პირველად ამ კვლევაში შეიტყო.

• 39,2%მოქმედი NCCN კრიტერიუმებით გენეტიკური ტესტის კანდიდატიც კი არ იყო.

• უმცირესობის ჯგუფებში გამორიცხვის ეს მაჩვენებელი უფრო მაღალი იყო (უმცირესობა: 51,5% შედარებით თეთრკანიანებთან: 37,5%, P = 0.028).

კლინიკური გავლენა და კომენტარი:

მიგნებები ოჯახურ ისტორიასა და ასაკზე დაფუძნებული გენეტიკური ტესტირების სახელმძღვანელოების არასაკმარისობას წარმოაჩენს. პირები, რომლებსაც სახელმძღვანელოებით ტესტი არ ჩაუტარდებოდათ, შეიძლება რეალურად მატარებლები იყვნენ, ეს კი მკურნალობისა და სკრინინგის სტრატეგიებზე უშუალოდ მოქმედებს.

კვლევა ასევე რაოდენობრივად აჩვენებს გენეტიკურ მომსახურებაზე წვდომისას უმცირესობის ჯგუფების არასახარბიელო მდგომარეობას . ეს ჯანდაცვის უთანასწორობის გენომურ დონეზეც შენარჩუნებაზე მიუთითებს.

Cell Reports Medicine-ის კვლევა: ათასობით გენეტიკური რისკის მქონე პირი კლინიკური დიაგნოზის გარეშე

2024 წლის 21 მაისს Cell Reports Medicine ჟურნალში გამოქვეყნებულმა ამ მოწინავე კვლევამ Mount Sinai-ის ჯანდაცვის სისტემის BioMe Biobank მონაცემთა ბაზა გამოიყენა. 29039 პირის ეგზომის თანმიმდევრობები, ელექტრონულ სამედიცინო ჩანაწერებთან (EHR) ერთად გაანალიზდა. მიზანი იყო ძუძუს მემკვიდრეობითი კიბოს, კოლორექტული კიბოს, ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის, კარდიომიოპათიისა და სხვა, სულ 9 გენეტიკური დაავადების მატარებლების გამოვლენა და მათი ჯანმრთელობის ისტორიასთან შესაბამისობის შეფასება.

შედეგები:

• 614 ადამიანში სულ 644 პათოგენური/სავარაუდოდ პათოგენური ან ფუნქციის დაკარგვის (P/LP/LoF) ვარიანტი გამოვლინდა.

• ამ ვარიანტების მქონე პირების 76%-ში შესაბამისი დაავადების არცერთი კლინიკური დიაგნოზის ჩანაწერი არ არსებობდა.

• ამასთან, დაუდგენელი დიაგნოზის მქონე ამ პირების 15%-ში EHR მონაცემებში აშკარა სიმპტომური დაავადების ნიშნები გამოვლინდა.

მთავარი მიგნებები დაავადებების მიხედვით:

• ძუძუს ოჯახური კიბოს (BRCA1/2) მატარებელთა 22%-ს სიმპტომური ძუძუს კიბოს ნიშნები ჰქონდა.

• ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის (LDLR) მატარებელთა 50%-ში გულ-სისხლძარღვთა სიმპტომები და ლიპიდური პროფილის დარღვევები გამოვლინდა.

• კარდიომიოპათიის გენებში პათოგენური ვარიანტების მატარებელთა 19%-ს EHR-ში გულის უკმარისობის სიმპტომები ჰქონდა.

კლინიკური გავლენა:

• არცერთ სიმპტომურ, მაგრამ დიაგნოზის არმქონე პირს დაავადების შესაბამისი მკურნალობა — მაგალითად სტატინი, გამოსახულებითი გამოკვლევა ან პროფილაქტიკური ოპერაცია — არ ჰქონდა მიღებული.

• ხაზგასმულია, რომ გენეტიკური ვარიანტის მატარებლებს შესაძლოა ადრეული დიაგნოსტიკისა და მკურნალობის შესაძლებლობა გამორჩენოდათ.

ინოვაციური მხარე:

• კლასიკური „ჯერ კლინიკური სიმპტომი, შემდეგ გენეტიკური ტესტი“ მიდგომის ნაცვლად კვლევამ გამოიყენა „ჯერ გენეტიკური ვარიანტი, შემდეგ მიზნობრივი ფენოტიპირება“ (genome-first) მოდელი.

• ვარიანტების კლინიკური პენეტრანტობაც, ანუ რეალურად დაავადების გამოწვევის ალბათობა, ასაკობრივი ჯგუფისა და გენის ტიპის მიხედვით გაანალიზდა.

• ACMG-ის მიერ „კლინიკურად მოქმედების შესაძლებლობის მქონედ“ კლასიფიცირებულ გენებში დაავადების ნიშნები უფრო ხშირად გამოვლინდა.

.

გენომიდან ფენოტიპამდე: უნდა შეიცვალოს დიაგნოსტიკის სტრატეგიები?

ორივე კვლევის საერთო გზავნილი მკაფიოა: არსებული სადიაგნოსტიკო სახელმძღვანელოები გენეტიკური რისკის მქონე ადამიანთა მნიშვნელოვან ნაწილს ვერ მოიცავს.

ამიტომ მიდგომა „გენომიდან დიაგნოზამდე“ სულ უფრო წინ გამოდის:

• ჯერ გენეტიკური ვარიანტები მოწმდება,

• შემდეგ EHR-ისა (ელექტრონული სამედიცინო ჩანაწერები) და სიმპტომების ანალიზით დაავადების არსებობა დგინდება,

• საჭიროებისას მკურნალობა იწყება.

ამ მეთოდით კლასიკური სკრინინგის ალგორითმებისთვის შეუმჩნეველი შემთხვევები ვლინდება.

დასკვნა: გენეტიკური სიჩუმის დარღვევა

პოპულაციური ეგზომის სეკვენირება არა მხოლოდ ძალიან იშვიათი მემკვიდრეობითი დაავადებებისთვის, არამედ გავრცელებული ძუძუსა და კოლორექტული კიბოებისა და გულის დაავადებებისთვისაც რევოლუციურ სკრინინგის სტრატეგიას გვთავაზობს.

ახლა კითხვა ასეთია: უნდა გადავიდეს მედიცინა სიმპტომზე ორიენტირებული მოდელიდან გენეტიკურ რისკზე ორიენტირებულ მოდელზე?

მედიცინაში „ჯერ სიმპტომი, შემდეგ დიაგნოზი“ ეპოქა შეიძლება სრულდებოდეს. ახალი პარადიგმაა: ჯერ გენეტიკური ინფორმაცია, შემდეგ მიზნობრივი კლინიკური შეფასება.