مريضان بسرطان رئة نقيلي يحققان استجابة كاملة لعلاج TIL

بداية عصر الدواء الحي

في السرطان، تُعد العلاجات المناعية اسمًا عامًا لتطبيقات علاجية لا تؤثر مباشرةً في الخلية السرطانية، بل تعدّل الجهاز المناعي و/أو تحفزه كي يؤثر فيها.

أصبحت العلاجات المناعية بعد عام 2010 محور التطورات في طب الأورام. وإلى جانب منظِّمات نقاط التفتيش المناعية التي اعتُمدت حتى الآن وتُستخدم في نحو 20 نوعًا من السرطان، يتمثل المجال الجديد للعلاج المناعي في العلاجات الخلوية. الدواء الحي اسم آخر لهذه العلاجات، ويقوم مبدؤها الأساسي على تعديل خلايا معينة من الجهاز المناعي مباشرةً كي تجد السرطان وتدمره، بدلًا من إعطاء المريض جزيئات تحفز الجهاز المناعي ضده. ومن أنواع العلاجات الخلوية العلاج بالخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (Tumor Infiltrating Lymphocytes= TIL).

لا يتكون الورم الخبيث من الخلايا السرطانية وحدها؛ إذ توجد داخله، إلى جانبها، خلايا النسيج الضام/الداعم وخلايا مناعية متنوعة وخلايا دهنية وخلايا الأوعية الدموية. وتُسمّى هذه البيئة البيئة الدقيقة للورم. ومن أنواع الخلايا التي قد توجد داخل الورم الخلايا اللمفاوية المتسللة إليه. لكن خلايا TIL لا توجد بالكثافة نفسها في كل ورم، وقد تؤكد تقارير علم الأمراض وجود TIL أو غيابها.

الدراسة السريرية لعلاج TIL

أدى العلاج الخلوي بالتبنّي باستخدام الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (TIL)، في دراسة سريرية من المرحلة-1 شملت 16 مريضًا تلقوا العلاج كاملًا وكان لديهم النوع النقيلي غير صغير الخلايا من سرطان الرئة، إلى استجابات كاملة وطويلة الأمد لدى 2 منهم.

إن استمرار استجابتين كاملتين بعد 1,5 سنة أمر لافت ومشجع جدًا. وقد شملت هذه الدراسة، ممن يقاومون العلاج المناعي القياسي (من نوع مثبطات نقاط التفتيش المناعية)، مرضى سرطان الرئة النقيلي. وهذه فئة من المرضى لا نعرف اليوم تمامًا كيفية علاجها.

تفاصيل الدراسة

نُشرت الدراسة في 12 أغسطس في Nature. وقد دُرس علاج TIL، وهو أحد أشكال العلاج المناعي، على نطاق واسع في الميلانوما، لكن هذه أول تجربة سريرية لـ TIL في سرطان الرئة النقيلي غير صغير الخلايا. وشملت تجربة المرحلة 1، الأحادية الذراع والمفتوحة التصميم، 20 مريضًا جُمعت منهم TIL، تلقّى 16 منهم هذه الخلايا مجددًا في النهاية. وكان متوسط عمر المشاركين 54 عامًا، وكان جميع المرضى مصابين بسرطان رئة نقيلي صغير الخلايا مع تقدم المرض بعد العلاج الأحادي بنيفولوماب.

تُنتَج خلايا TIL المزروعة من ورم المريض نفسه بتكثيرها خارج الجسم من الأورام المزروعة مع إنترلوكين-2. وبهذه الطريقة يستطيع الباحثون إنتاج مليارات الخلايا اللمفاوية T النشطة وإعادتها إلى المريض. وشمل النظام العلاجي الكامل استنزاف الخلايا اللمفاوية بسيكلوفوسفاميد وفلودارابين، وتسريب TIL وIL-2، ثم نيفولوماب كعلاج صيانة.

إن تسريب TIL مع استنزاف الخلايا اللمفاوية وIL-2 له آثار جانبية قابلة للتدبير، ويسهم في انكماش الورم لدى عدة مرضى، بما في ذلك استجابات كاملة.

نتيجة واعدة

من بين 13 مريضًا قابلًا للتقييم، ظهرت استجابة مؤكدة لدى 3، وانخفض العبء الورمي لدى 11. وحقق مريضان استجابة كاملة استمرت بعد 1,5 سنة من علاج TIL. كما حدثت استجابة كاملة مستديمة لدى مريض سلبي PD-L1، لم يدخن قط، وله عبء طفرات ورمية منخفض ومقاوم لنيفولوماب.

هذه النتيجة واعدة خصوصًا لفئة فرعية كبيرة من المرضى الذين لم يدخنوا قط، والذين تكون فعالية مثبطات نقاط التفتيش المناعية لديهم محدودة. فقد شوهدت هذه الاستجابة الكاملة لدى مريض لم نكن نتوقع استجابته للعلاج المناعي. إن انخفاض عبء الطفرات الورمية وسلبية PDL-1 وعدم التدخين مطلقًا ثلاثة عوامل تدل على نوع من المقاومة للعلاج المناعي، ومع ذلك تحققت استجابة كاملة بهذا العلاج المحدد. وهذا أمر مدهش.

في التحليلات المتعلقة بالبحث، كُشف بعد علاج TIL عن خلايا تتعرف إلى طفرات متعددة، وهي الخلايا T التي تتعرف إلى طفرات السرطان، وتعزز ذلك لدى المرضى المستجيبين للعلاج. ويقول الباحثون إن هذه البيانات المبكرة تشير إلى أن TIL قد تتوسط استجابات فعالة في الأنماط الفرعية للأورام غير الحساسة لـ «علاج نقاط التفتيش المناعية والعلاج الموجّه» التقليدي. ولذلك قد يوسّع علاج TIL نطاق العلاج المناعي وتأثيره ليشمل مرضى أكثر.

أسئلة تنتظر الحل في الطريق

تبدو هذه الدراسة واعدة جدًا من بعض الجوانب، لكنها من جوانب أخرى أكثر محدودية مما كان متوقعًا. فما الخصائص البيولوجية/الجينية التي لا ندركها لدى المرضى الذين استجابوا استجابة كاملة؟ إن وجود أمر ما في هذه المرحلة، ووجود أمور يمكن فعلها لتحسينه، وهو ما سيحدث بلا شك، دليل رائع في رأيي.

تتمثل المشكلات الرئيسية مستقبلًا في كيفية اختيار خلايا TIL وإنتاجها، وسيكون ذلك جزءًا حاسمًا لتحسين تطبيق الدواء الحي. فهناك الآن كمّ هائل من البيانات يفيد بأن الخلايا T التي تتعرف إلى الطفرات السرطانية قد تكون فعالة في الأورام الصلبة (الأعضاء). وما يزال الحفاظ على هذه الاستجابة عائقًا كبيرًا أمام الحصول على نوع الفوائد التي نريدها. كما أن اتساع هذه الاستجابة بدرجة كافية سيتطلب وسيلة لإنتاج مجموعة خلوية كبيرة متعددة النوعية وقادرة على الاستمرار طويلًا، ولا سيما في بيئة تكون فيها معظم الطفرات مجرد طفرات pessenger (راكبة)، لا جينات ورمية قائدة.