دو بیمار سرطان ریه متاستاتیک از درمان TIL پاسخ کامل گرفتند

عصر داروهای زنده آغاز می‌شود

در سرطان، ایمنی‌درمانی‌ها نام کلیِ درمان‌هایی‌اند که مستقیماً بر سلول سرطانی اثر نمی‌گذارند، بلکه دستگاه ایمنی را تغییر می‌دهند و/یا برمی‌انگیزند تا بر سلول سرطانی اثر کند.

پس از 2010، ایمنی‌درمانی‌ها موضوع اصلی پیشرفت‌های انکولوژی بوده‌اند. افزون بر تنظیم‌کننده‌های نقاط وارسی ایمنی که تاکنون تأیید شده و در نزدیک به 20 نوع سرطان به کار می‌روند، حوزه تازه ایمنی‌درمانی، درمان‌های سلولی است. داروی زنده نام دیگری برای این درمان‌هاست. اصل بنیادی آن‌ها، نه دادن مولکول‌های برانگیزاننده دستگاه ایمنی علیه سرطان به بیمار، بلکه تغییر مستقیم برخی سلول‌های ایمنی برای یافتن و نابود کردن سرطان است. یکی از انواع درمان سلولی، درمان با لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور (Tumor Infiltrating Lymphocytes= TIL) است.

تومور بدخیم فقط از سلول‌های سرطانی تشکیل نمی‌شود. در کنار سلول‌های سرطانی، سلول‌های بافت همبند و پشتیبان، انواع سلول‌های ایمنی، سلول‌های چربی و سلول‌های رگ خونی هم در آن وجود دارند. این محیط را ریز‌محیط تومور می‌نامند. یکی از انواع سلول‌هایی که می‌توانند درون تومور باشند، لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور است. اما تراکم سلول‌های TIL در همه تومورها یکسان نیست. در گزارش پاتولوژی ممکن است بر وجود یا نبود TIL تأکید شود.

کارآزمایی بالینی درمان TIL

درمان سلولیِ پذیرشی با لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور (TIL)، در کارآزمایی بالینی فاز-1، در میان 16 بیمار مبتلا به نوع متاستاتیک و غیرکوچک‌سلولیِ سرطان ریه که درمان را کامل دریافت کردند، در 2 نفر پاسخ‌های کامل و طولانی‌مدت ایجاد کرد.

دو پاسخ کامل که پس از 1,5 سال همچنان ادامه داشتند بسیار چشمگیر و دلگرم‌کننده‌اند. این مطالعه افراد مقاوم به ایمنی‌درمانی متعارف (از نوع مهارکننده نقطه وارسی ایمنی) را از میان بیماران سرطان ریه متاستاتیک وارد کرد. این گروهی از بیماران است که در حال حاضر هنوز دقیقاً نمی‌دانیم چگونه درمانشان کنیم.

جزئیات مطالعه

مطالعه در 12 اوت در Nature منتشر شد. درمان TIL که شکلی از ایمنی‌درمانی است، به‌طور گسترده در ملانوم مطالعه شده بود؛ اما این نخستین کارآزمایی TIL در سرطان ریه غیرکوچک‌سلولی متاستاتیک است. کارآزمایی فاز 1 تک‌گروهی و برچسب‌باز، 20 بیمار را در بر می‌گرفت که TIL آن‌ها جمع‌آوری شده بود و سرانجام 16 نفر TIL خود را دوباره دریافت کردند. میانگین سن شرکت‌کنندگان 54 بود و همه بیماران پس از تک‌درمانی نیوولوماب، سرطان ریه کوچک‌سلولی متاستاتیک و پروگرسیون (پیشرفت) بیماری داشتند.

TIL کشت‌شده از تومور خودِ بیمار، با تکثیر خارج از بدن از تومورهای کشت‌شده با اینترلوکین-2 تولید می‌شود. با این روش می‌توان میلیاردها لنفوسیت T فعال تولید کرد و به بیمار بازگرداند. رژیم کامل درمان شامل کاهش لنفوسیت با سیکلوفسفامید و فلودارابین، انفوزیون TIL و IL-2 و سپس نیوولوماب نگهدارنده بود.

انفوزیون TIL همراه با کاهش لنفوسیت و IL-2 در چند بیمار عوارض قابل‌کنترل دارد و به پسرفت تومور، از جمله پاسخ کامل، کمک می‌کند.

نتیجه امیدوارکننده

از میان 13 بیمار قابل ارزیابی، در 3 نفر پاسخ تأییدشده و در 11 نفر کاهش بار تومور وجود داشت. دو بیمار به پاسخ کاملی رسیدند که پس از 1,5 سال از درمان TIL همچنان ادامه داشت. در بیماری با PD-L1 منفی که هرگز سیگار نکشیده بود، بار جهشی تومور پایین داشت و به نیوولوماب مقاوم بود، پاسخ کامل پایدار رخ داد.

این نتیجه به‌ویژه برای زیرگروه بزرگی از بیمارانِ هرگز سیگارنکشیده که مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی در آن‌ها اثر کمی دارند امیدوارکننده است. پاسخ کامل در بیماری دیده شد که انتظار پاسخ او به ایمنی‌درمانی را نداشتیم. بار جهشی پایین تومور، PDL-1 منفی و هرگز سیگار نکشیدن، سه عامل نشان‌دهنده نوعی مقاومت به ایمنی‌درمانی‌اند؛ بااین‌حال، با این درمان مشخص پاسخ کامل به دست آمد. این شگفت‌انگیز است.

در تحلیل‌های مرتبط با پژوهش، پس از درمان TIL، سلول‌های T شناسایی‌کننده چندین جهش سرطانی یافت شدند و این ویژگی در بیماران پاسخ‌دهنده تقویت شد. پژوهشگران می‌گویند این داده‌های اولیه نشان می‌دهند TIL می‌تواند در زیرنوع‌های تومورِ غیرحساس به درمان‌های متعارف «نقطه وارسی ایمنی و هدفمند»، پاسخ‌های مؤثر ایجاد کند. بنابراین درمان با TIL ممکن است دامنه و اثر ایمنی‌درمانی را در مقیاس گسترده‌تری به بیماران برساند.

پرسش‌هایی که در مسیر باید حل شوند

این مطالعه از برخی جنبه‌ها بسیار امیدوارکننده و از جنبه‌های دیگر در واقع محدودتر از انتظار است. بیماران با پاسخ کامل چه ویژگی‌های زیستی یا ژنتیکی دارند که از آن‌ها بی‌خبریم؟ به نظر من، وجود چیزی در این زمینه و امکان انجام کارهایی برای بهبود آن، که بی‌تردید انجام خواهند شد، شاهدی عالی است.

مسائل کلیدی آینده، شیوه انتخاب و تولید سلول‌های TIL است. این بخش برای بهتر کردن کاربرد داروی زنده اهمیت حیاتی دارد. اکنون داده‌های فراوانی می‌گویند سلول‌های T شناسایی‌کننده جهش‌های سرطان می‌توانند در تومورهای جامدِ اندامی مؤثر باشند. حفظ این پاسخ هنوز مانع بزرگی برای رسیدن به نوع سود موردنظر ماست. گستردگی کافی پاسخ نیز به راهی برای تولید جمعیت بزرگی از سلول‌های چنداختصاصی و بادوام نیاز دارد؛ به‌ویژه در محیطی که بیشتر جهش‌ها نه از انکوژن‌های پیشرو، بلکه صرفاً جهش‌های pessenger (مسافر) هستند.