Два пациента с метастатическим раком лёгкого получили полный ответ на TIL-терапию

Начинается эпоха живых лекарств

При раке иммунотерапия — общее название методов лечения, которые действуют не непосредственно на раковую клетку, а изменяют и/или стимулируют иммунную систему, чтобы она воздействовала на раковые клетки.

После 2010 года иммунотерапия стала центральной темой достижений в онкологии. Помимо уже одобренных регуляторов иммунных контрольных точек, применяемых почти при 20 видах рака, новое направление иммунотерапии — клеточная терапия. Живые лекарства — ещё одно название этих методов лечения. Их основной принцип состоит не во введении пациенту молекул, запускающих иммунный ответ против рака, а в непосредственном изменении определённых клеток иммунной системы так, чтобы они находили и уничтожали рак. Один из видов клеточной терапии — терапия лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль (Tumor Infiltrating Lymphocytes= TIL).

Злокачественная опухоль состоит не только из раковых клеток. Наряду с ними в опухоли находятся клетки соединительной и поддерживающей ткани, различные клетки иммунной системы, жировые клетки и клетки кровеносных сосудов; эту среду называют микроокружением опухоли. Одной из разновидностей клеток, присутствующих в опухоли, являются инфильтрирующие её лимфоциты. Однако плотность TIL-клеток неодинакова в разных опухолях. В патологоанатомических заключениях может отмечаться наличие или отсутствие TIL.

Клиническое исследование TIL-терапии

Адоптивная клеточная терапия с использованием инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) в клиническом исследовании фазы-1 привела к полному и длительному ответу у пациентов, полностью получивших лечение: из 16 больных метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого полный ответ наблюдался у 2 пациентов.

Два полных ответа, сохранявшихся спустя 1,5 года, весьма впечатляют и обнадёживают. В исследование включили устойчивых к стандартной иммунотерапии — ингибиторам иммунных контрольных точек — пациентов с метастатическим раком лёгкого. Сегодня мы ещё не знаем до конца, как лечить эту группу пациентов.

Подробности исследования

Исследование было опубликовано 12 августа в Nature. TIL-терапия как форма иммунотерапии широко изучалась при меланоме, однако это первое клиническое исследование TIL при метастатическом немелкоклеточном раке лёгкого. Одногрупповое открытое исследование фазы 1 включало 20 пациентов, у которых собрали TIL; в итоге 16 из них получили TIL обратно. Средний возраст участников составлял 54 года, и у всех пациентов был метастатический мелкоклеточный рак лёгкого с прогрессированием заболевания после монотерапии ниволумабом.

TIL, культивированные из собственной опухоли пациента, получают путём размножения ex vivo материала опухолей, культивируемого с интерлейкином-2. С помощью этого метода исследователи могут получить миллиарды активных T-лимфоцитов и вернуть их пациенту. Полная схема лечения включала лимфодеплецию циклофосфамидом и флударабином, инфузию TIL и IL-2 с последующей поддерживающей терапией ниволумабом.

Инфузия TIL в сочетании с лимфодеплецией и IL-2 имеет управляемые побочные эффекты и способствует регрессии опухоли у нескольких пациентов, включая полные ответы.

Обнадёживающий результат

Среди 13 пациентов, поддававшихся оценке, у 3 был подтверждённый ответ, а у 11 уменьшилась опухолевая нагрузка. Два пациента достигли полного ответа, сохранявшегося спустя 1,5 года после TIL-терапии. Стойкий полный ответ возник у никогда не курившего пациента с отрицательным PD-L1, низкой мутационной нагрузкой опухоли и устойчивостью к ниволумабу.

Этот результат особенно обнадёживает большую подгруппу никогда не куривших пациентов, у которых ингибиторы иммунных контрольных точек действуют слабо. Полный ответ наблюдался у пациента, у которого мы не ожидали ответа на иммунотерапию. Низкая мутационная нагрузка опухоли, отрицательный PDL-1 и отсутствие курения в анамнезе — три фактора, указывающие на определённую устойчивость к иммунотерапии, однако при этом конкретном лечении удалось получить полный ответ. Это впечатляет.

При анализах, связанных с исследованием, после TIL-терапии обнаружили T-клетки, распознающие несколько раковых мутаций, причём у ответивших на лечение пациентов это усиливалось. Исследователи говорят, что эти ранние данные показывают способность TIL вызывать эффективные ответы при подтипах опухолей, нечувствительных к традиционной терапии иммунных контрольных точек и таргетному лечению. Поэтому лечение TIL может расширить круг пациентов, которым доступны возможности и эффекты иммунотерапии.

Вопросы, которые ещё предстоит решить

В некоторых отношениях это исследование весьма обнадёживает, а в других его возможности на самом деле более ограничены, чем ожидалось. Какие биологические или генетические особенности пациентов, полностью ответивших на лечение, остаются нам неизвестны? На мой взгляд, наличие здесь определённых механизмов и возможностей развивать их дальше — а такая работа, несомненно, будет проводиться — представляет собой замечательное подтверждение.

Ключевые вопросы на будущее — способы отбора и производства TIL-клеток. Это станет важнейшей составляющей совершенствования применения живых лекарств. Сейчас имеется множество данных о том, что T-клетки, распознающие раковые мутации, могут быть эффективны при солидных опухолях органов. Сохранение такого ответа всё ещё представляет серьёзное препятствие для получения желаемой пользы. Кроме того, для достаточно широкого ответа потребуется способ получения большой полиспецифической популяции клеток, способной долго сохраняться, особенно в ситуации, когда большинство мутаций — не мутации ведущих онкогенов, а лишь пассажирские мутации.