İki metastatik ağciyər xərçəngi xəstəsi TIL müalicəsinə tam cavab verdi

Canlı dərman dövrü başlayır

Xərçəngdə immunoterapiyalarbirbaşa xərçəng hüceyrəsinə təsir etməyən, ona təsir göstərmək üçün immun sistemini dəyişdirən və/və ya stimullaşdıran müalicələrin ümumi adıdır.

2010-dan sonra immunoterapiyalar onkoloji inkişafın əsas mövzusu olub. Təxminən 20 xərçəng növündə təsdiqlənib istifadə olunan immun nəzarət nöqtəsi tənzimləyicilərindən başqa yeni sahə hüceyrə müalicələridirvə inkişaf edir. Canlı dərman adlandırılan bu müalicələrin prinsipi immun sistemini xərçəngə qarşı oyadan molekulları vermək deyil, müəyyən immun hüceyrələrini xərçəngi tapıb məhv edəcək şəkildə birbaşa dəyişdirməkdir. Növlərdən biri şişə daxil olan limfosit (Tumor Infiltrating Lymphocytes = TIL) terapiyasıdır.

Bədxassəli şiş yalnız xərçəng hüceyrələrindən ibarət deyil. Daxilində birləşdirici və dəstək toxuma, müxtəlif immun, piy və damar hüceyrələri də olur. Bu mühit şişin mikromühiti adlanır. Hüceyrə növlərindən biri şişə daxil olan limfositlərdir. TIL hər şişdə eyni sıxlıqda olmur. Patoloji hesabatlarda olub-olmadığı vurğulana bilər.

TIL müalicəsinin klinik tədqiqatı

Şişə daxil olan limfositlərlə adoptiv hüceyrə müalicəsi faza-1 tədqiqatında müalicəni tam alan 16 metastatik kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngixəstəsinin 2-sində tam və uzunmüddətli cavab yaratdı.

1,5 il sonra davam edən iki tam cavab çox təsirli və ruhlandırıcıdır. Tədqiqata standart immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru tipli immunoterapiyaya müqavimətli metastatik ağciyər xərçəngi xəstələridaxil edildi. Bu, bu gün necə müalicə edəcəyimizi tam bilmədiyimiz qrupdur.

Tədqiqatın təfərrüatları

Tədqiqat 12 avqustda Naturejurnalında dərc edildi. TIL geniş şəkildə melanomada araşdırılmışdı, lakin bu, metastatik kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngində ilk sınaqdır. Təkqollu, açıq uclu faza 1 sınağı TIL toplanmış 20 xəstəni əhatə edirdi; onların 16-sına hüceyrələr geri verildi. Orta yaş 54 idi. Hamısında nivolumab monoterapiyasından sonra metastatik kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi və irəliləmə vardı.

Xəstənin şişindən kultivasiya edilən TIL-lər interleykin-2 ilə kultivasiya olunan şişlərdən ex vivo çoxaldılır. Bu üsulla tədqiqatçılar milyardlarla aktiv T-limfosit istehsal edib xəstəyə geri verə bilərlər. Tam rejim siklofosfamid və fludarabinlə limfodeplesiya, TIL infuziyası, IL-2 və sonra saxlayıcı nivolumabdan ibarət idi.

TIL-in limfodeplesiya və IL-2 ilə infuziyası idarəolunan yan təsirlər göstərir, bir neçə xəstədə tam cavab daxil şişin geriləməsinə vasitəçilik edir.

Ümidverici nəticə

Qiymətləndirilən 13 xəstənin 3-ündə təsdiqlənmiş cavab, 11-ində şiş yükünün azalması vardı. İki xəstədə TIL-dən 1,5 il sonra davam edən tam cavab alındı. PD-L1-mənfi, heç siqaret çəkməmiş, mutasiya yükü aşağı və nivolumaba müqavimətli bir xəstədə davamlı tam cavab yarandı.

Bu, xüsusən immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarının zəif təsir etdiyi, heç siqaret çəkməmiş böyük alt qrup üçün ümidvericidir. Tam cavab immunoterapiyadan cavab gözləmədiyimiz xəstədə görüldü. Aşağı mutasiya yükü, mənfi PDL-1 və heç siqaret çəkməmək müqavimət göstərən üç amildir, lakin bu xüsusi müalicə ilə tam cavab alındı. Bu, heyrətamizdir.

Təhlillərdə TIL-dən sonra birdən çox xərçəng mutasiyasını tanıyan T-hüceyrələri aşkar edildi və cavab verənlərdə bu gücləndi. İlkin məlumatlar TIL-in ənənəvi immun nəzarət nöqtəsi və hədəfli müalicəyə həssas olmayan şiş alt tiplərində effektiv cavaba vasitəçilik edə biləcəyini göstərir. Beləliklə, TIL immunoterapiyanın əhatəsini və təsirini daha geniş xəstə qrupuna təqdim edə bilər.

Qarşıda cavab gözləyən suallar

Tədqiqat bəzi cəhətdən çox ümidverici, bəzilərində gözlənəndən məhduddur. Tam cavab verənlərin bilmədiyimiz bioloji/genetik xüsusiyyətləri nələrdir? Burada müəyyən amillərin və onları inkişaf etdirmək üçün görülə bilən işlərin olması, şübhəsiz ki, bunlar görüləcək, məncə əla sübutdur.

Əsas problemlər TIL hüceyrələrinin seçilməsi və istehsalıdır. Canlı dərmanı yaxşılaşdırmaq üçün bu, kritikdir. Mutasiyaları tanıyan T-hüceyrələrinin solid, orqan şişlərində təsirli ola biləcəyini göstərən çoxlu məlumat var. Cavabı davam etdirmək istədiyimiz faydalara çatmaqda hələ böyük maneədir. Xüsusən mutasiyaların çoxu aparıcı onkogen deyil, sərnişin mutasiyası olduqda kifayət qədər geniş cavab üçün uzunmüddətli böyük polispesifik hüceyrə populyasiyası yaratmaq yolu lazımdır.