İki metastatik akciğer kanseri hastası, TIL tedavisinden tam yanıt aldı

Canlı İlaç Çağı Başlıyor

Kanserde immünoterapiler, direkt kanser hücresine etki etmeyen, ama kanser hücresine etki etmesi için bağışıklık sistemini modifiye ve/veya motive eden tedavi uygulamalarının genel adıdır.

2010 sonrası immünoterapiler, onkolojik gelişmelerin temel konusu olmuştur. Şimdiye kadar onay alan ve 20'ye yakın kanser türünde kullanılan immün kontrol noktası düzenleyicilerin dışında, immünoterapinin yeni alanı hücresel tedavilerdir. Canlı ilaç olarak da adlandırılan bu tedavilerde temel prensip, bağışıklık sistemini kansere karşı tetikleyen molekülleri hastaya vermek değil, direkt olarak belli bağışıklık sistemi hücrelerini, kanser bulup yok edecek şekilde modifiye etmektir. Hücresel tedavilerin bir çeşidi de tümörü istila eden lenfosit (Tumor Infiltrating Lymphocytes= TIL) terapidir.

Bir malign (kötü huylu) tümör, sadece kanser hücrelerinden oluşmaz. Tümörün içinde kanser hücrelerinin yanında, bağ/destek doku hücreleri, çeşitli bağışıklık sistemi hücreleri, yağ hücreleri ve kan damarı hücreleri de bulunur; bu ortama tümör mikroçevresi denir. Tümörün içinde bulunabilen hücrelerden bir çeşidi de tümörü istila eden lenfositlerdir. Bununla birlikte TIL hücreler, her tümörde aynı yoğunlukta bulunmaz. Patoloji raporlarında TIL bulunup bulunmadığı vurgulanabilir.

TIL Tedavi Klinik Çalışması

Tümörü istila eden lenfositleri (TIL’ler) kullanan adoptif hücre tedavisi, faz-1 klinik çalışmasında tedaviyi tam olarak alan 16 metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanserine sahip hastanın 2’sinde tam ve uzun süreli yanıtlara yol açtı.

1,5 yıl sonra devam eden iki tam yanıt oldukça etkileyici ve cesaret verici. Bu çalışma, standart (immün kontrol noktası inhibitörü türündeki) immünoterapiye dirençli metastatik akciğer kanserli hastaları dahil etti. Bu, bugün bunu nasıl tedavi edeceğimizi tam olarak bilmediğimiz bir hasta grubudur.

Çalışmanın Detayları

Çalışma, 12 Ağustosta Nature’da yayımlandı. Bir immünoterapi formu olan TIL terapi, geniş ölçüde melanomda çalışılmıştı ancak bu, metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde ilk TIL klinik denemesidir. Tek kollu ve açık uçlu faz 1 denemesi, TIL’leri toplanmış 20 hastayı içermekteydi, bunların 16’sı sonunda TIL’leri geri aldılar. Katılımcıların ortalama yaşı 54’tü ve tüm hastalarda nivolumab monoterapisinden sonra metastatik küçük hücreli akciğer kanseri ve hastalık progresyonu (ilerlemesi) vardı.

Bir hastanın kendi tümörden kültürlenen TIL’ler, interlökin-2 ile kültürlenen tümörlerden ex vivo olarak çoğaltılarak üretilir. Araştırmacılar bu yöntem ile milyarlarca aktif T lenfosit üretilebilir ve bir hastaya geri verilebilir. Tam tedavi rejimi, siklofosfamid ve fludarabin lenfodeplesyonu, TIL infüzyonu ve IL-2’yi ve ardından idame nivolumabı içermekteydi.

TIL’lerin, lenfodeplasyon ve IL-2 ile kombine bir şekilde infüzyonu, tam yanıtlar dahil olmak üzere birkaç hastada yönetilebilir yan etkiye sahiptir ve tümör gerilemesine aracılık etmektedir.

Umut Verici Sonuç

Değerlendirilebilir 13 hasta arasından 3’ünde onaylanmış yanıt ve 11’inde tümör yükünde azalma mevcuttu. İki hasta, TIL tedavisinden 1,5 yıl sonra devam eden tam yanıt elde etti. PD-L1 negatif, hiç sigara içmemiş, düşük tümör mutasyon yükü olan ve nivolumaba dirençli bir hastada kalıcı tam yanıt meydana geldi.

Bu sonuç özellikle, bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin etkisinin az olduğu, hiç sigara içmemiş hastaların büyük bir alt kümesi için ümit vericidir. Bu tam yanıt, immünoterapi için bir yanıt görmeyi beklemediğimiz bir hastada gözlendi. Düşük tümör mutasyon yükü, negatif PDL-1 ve hiç sigara içmemek, immünoterapiye karşı bir tür direnç gösteren üç faktördür ve buna rağmen, bu spesifik tedavi ile tam bir yanıt alındı. Bu büyüleyici.

Araştırma ile ilgili analizlerde, TIL tedavisinden sonra birden fazla kanser mutasyonunu tanıyan T hücreleri tespit edildi ve tedaviye yanıt veren hastalarda bu güçlendirildi. Araştırmacılar, bu erken verilerin, TIL’lerin geleneksel “bağışıklık kontrol noktası ve hedefe yönelik tedaviye” duyarlı olmayan tümör alt tiplerinde etkili tepkilere aracılık edebileceğini gösterdiğini söylüyorlar. Bu nedenle, TIL’lerle tedavi, immünoterapinin kapsamını ve etkisini daha geniş ölçüde hastalara sunabilir.

Yolda Çözülmeyi Bekleyen Sorular

Bu çalışma bazı açılardan oldukça umut verici, diğer açılardan da aslında umulandan daha sınırlıdır. Tedaviye tam yanıt veren hastaların farkında olmadığımız biyolojik / genetik özellikleri nelerdir? Bu noktada bir şeylerin olması ve bu şeyleri geliştirmek için yapılabilecek şeylerin olması ki şüphesiz bunlar yapılacaktır, bence bu harika bir kanıt.

İleriye dönük kilit problemler, TIL hücrelerinin nasıl seçildiği ve üretildiğidir. Bu, canlı ilaç uygulamasını daha iyi hale getirmek için kritik bir parça olacaktır. Artık kanserlerdeki mutasyonları tanıyan T hücrelerinin solid (organ) tümörlerde etkili olabileceğini söyleyen bir dünya veri var. Bu yanıtı sürdürmek, elde etmek istediğimiz türdeki faydaları elde etmek için hala büyük bir engeldir. Ayrıca bu yanıtın yeterince geniş olması, özellikle mutasyonların çoğunun öncü onkogenlerin değil, sadece pessenger (yolcu) mutasyonların olduğu ortamda, uzun süre devam edebilen büyük bir poli-spesifik hücre popülasyonu üretmenin bir yolunu gerektirecektir.