Zwei Patienten mit metastatischem Lungenkrebs erreichten durch eine TIL-Therapie eine vollständige Remission

Das Zeitalter lebender Medikamente beginnt

Bei Krebs sind Immuntherapien der Oberbegriff für Behandlungen, die nicht direkt auf die Krebszelle wirken, sondern das Immunsystem verändern und/oder motivieren, damit es auf die Krebszelle einwirkt.

Seit 2010 stehen Immuntherapien im Mittelpunkt der onkologischen Entwicklungen. Neben den bisher zugelassenen Immuncheckpoint-Regulatoren, die bei nahezu 20 Krebsarten eingesetzt werden, bilden zelluläre Therapien das neue Gebiet der Immuntherapie. Lebende Medikamente werden diese Therapien auch genannt. Ihr Grundprinzip besteht nicht darin, Patienten Moleküle zu verabreichen, die das Immunsystem gegen Krebs aktivieren, sondern bestimmte Immunzellen direkt so zu verändern, dass sie Krebs finden und zerstören. Eine Form der Zelltherapie ist die Therapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (Tumor Infiltrating Lymphocytes = TIL).

Ein maligner (bösartiger) Tumor besteht nicht nur aus Krebszellen. Neben Krebszellen befinden sich im Tumor auch Binde- und Stützgewebszellen, verschiedene Immunzellen, Fettzellen und Blutgefäßzellen; diese Umgebung wird als Tumormikroumgebung bezeichnet. Zu den Zellen, die sich im Tumor befinden können, gehören auch tumorinfiltrierende Lymphozyten. TIL-Zellen sind jedoch nicht in jedem Tumor in gleicher Dichte vorhanden. In pathologischen Befunden kann hervorgehoben werden, ob TIL vorhanden sind oder nicht.

Klinische Studie zur TIL-Therapie

Eine adoptive Zelltherapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) führte in einer Phase-1-Studie unter 16 vollständig behandelten Patienten mit metastatischem nichtkleinzelligem Lungenkrebs bei 2 Patienten zu vollständigen und lang anhaltenden Remissionen.

Zwei nach 1,5 Jahren anhaltende vollständige Remissionen sind sehr eindrucksvoll und ermutigend. In diese Studie wurden Patienten mit metastatischem Lungenkrebs aufgenommen, die gegen die Standardimmuntherapie vom Typ der Immuncheckpoint-Inhibitoren resistent waren. Dies ist eine Patientengruppe, bei der wir heute nicht genau wissen, wie wir sie behandeln sollen.

Einzelheiten der Studie

Die Studie wurde am 12. August in Nature veröffentlicht. Die TIL-Therapie, eine Form der Immuntherapie, war umfassend beim Melanom untersucht worden; dies ist jedoch die erste klinische TIL-Studie bei metastatischem nichtkleinzelligem Lungenkrebs. Die einarmige, offene Phase-1-Studie umfasste 20 Patienten, deren TIL gesammelt worden waren; 16 von ihnen erhielten schließlich ihre TIL zurück. Das Durchschnittsalter der Teilnehmer betrug 54 Jahre, und alle Patienten hatten metastatischen kleinzelligen Lungenkrebs und eine Krankheitsprogression nach einer Nivolumab-Monotherapie.

TIL, die aus dem eigenen Tumor eines Patienten kultiviert werden, werden durch Ex-vivo-Vermehrung aus mit Interleukin-2 kultivierten Tumoren hergestellt. Mit dieser Methode können die Forscher Milliarden aktiver T-Lymphozyten herstellen und einem Patienten zurückgeben. Das vollständige Behandlungsregime umfasste eine Lymphodepletion mit Cyclophosphamid und Fludarabin, eine TIL-Infusion und IL-2 sowie anschließend eine Erhaltungstherapie mit Nivolumab.

Die Infusion von TIL in Kombination mit Lymphodepletion und IL-2 weist bei mehreren Patienten beherrschbare Nebenwirkungen auf und vermittelt Tumorrückbildungen einschließlich vollständiger Remissionen.

Vielversprechendes Ergebnis

Von 13 auswertbaren Patienten hatten 3 ein bestätigtes Ansprechen und 11 eine Verringerung der Tumorlast. Zwei Patienten erreichten eine vollständige Remission, die 1,5 Jahre nach der TIL-Therapie anhielt. Bei einem PD-L1-negativen Patienten, der nie geraucht hatte, eine geringe Tumormutationslast aufwies und gegen Nivolumab resistent war, trat eine dauerhafte vollständige Remission ein.

Dieses Ergebnis ist insbesondere für eine große Untergruppe von Patienten, die nie geraucht haben und bei denen Immuncheckpoint-Inhibitoren wenig wirken, vielversprechend. Diese vollständige Remission wurde bei einem Patienten beobachtet, bei dem wir kein Ansprechen auf eine Immuntherapie erwartet hätten. Eine geringe Tumormutationslast, negatives PDL-1 und Nichtrauchen sind drei Faktoren, die eine Art Resistenz gegen Immuntherapie anzeigen. Dennoch wurde mit dieser speziellen Behandlung eine vollständige Remission erreicht. Das ist faszinierend.

In Analysen zur Studie wurden nach der TIL-Therapie T-Zellen, die mehrere Krebsmutationen erkennen, nachgewiesen, und dies war bei Patienten mit Therapieansprechen verstärkt. Den Forschern zufolge zeigen diese frühen Daten, dass TIL wirksame Reaktionen bei Tumorsubtypen vermitteln können, die auf die herkömmliche „Immuncheckpoint- und zielgerichtete Therapie“ nicht empfindlich reagieren. Die Behandlung mit TIL könnte daher die Reichweite und Wirkung der Immuntherapie einer größeren Patientengruppe zugänglich machen.

Fragen, die noch auf eine Lösung warten

Diese Studie ist in mancher Hinsicht sehr vielversprechend, in anderer Hinsicht tatsächlich begrenzter als erhofft. Welche biologischen oder genetischen Merkmale haben die Patienten mit vollständigem Ansprechen, die uns nicht bekannt sind? Dass es an diesem Punkt etwas gibt und dass Dinge getan werden können, um dies weiterzuentwickeln – was zweifellos geschehen wird –, ist meiner Ansicht nach ein großartiger Beleg.

Wichtige künftige Probleme sind die Auswahl und Herstellung von TIL-Zellen. Dies wird entscheidend sein, um den Einsatz lebender Medikamente zu verbessern. Inzwischen gibt es eine Fülle von Daten, die dafür sprechen, dass T-Zellen, die Mutationen in Krebs erkennen, bei soliden (Organ-)Tumoren wirksam sein können. Die Aufrechterhaltung dieses Ansprechens bleibt ein großes Hindernis, um die gewünschten Vorteile zu erzielen. Damit dieses Ansprechen zudem ausreichend breit ist, wird ein Weg benötigt, eine große, langfristig überlebende polyspezifische Zellpopulation zu erzeugen – insbesondere in einer Umgebung, in der die meisten Mutationen keine Treiberonkogene, sondern lediglich Pessenger-(Passagier-)Mutationen sind.