Doi pacienți cu cancer pulmonar metastatic au obținut un răspuns complet la tratamentul TIL

Începe era medicamentelor vii

În cancer, imunoterapiile reprezintă denumirea generală a tratamentelor care nu acționează direct asupra celulei canceroase, ci modifică și/sau stimulează sistemul imunitar pentru ca acesta să acționeze asupra celulei canceroase.

După 2010, imunoterapiile au devenit tema centrală a progreselor în oncologie. Pe lângă modulatorii punctelor de control imunitar aprobați până acum și utilizați în aproape 20 de tipuri de cancer, noul domeniu al imunoterapiei îl constituie terapiile celulare. Medicamente vii sunt numite și aceste tratamente, al căror principiu de bază constă în modificarea directă a anumitor celule ale sistemului imunitar astfel încât să găsească și să distrugă cancerul, în locul administrării unor molecule care să declanșeze sistemul imunitar împotriva cancerului. Un tip de terapie celulară este terapia cu limfocite care infiltrează tumora (Tumor Infiltrating Lymphocytes= TIL).

O tumoră malignă nu este alcătuită doar din celule canceroase. Pe lângă celulele canceroase, în tumoră se găsesc celule ale țesutului conjunctiv/de susținere, diverse celule ale sistemului imunitar, celule adipoase și celule ale vaselor sanguine; acest mediu este numit micromediul tumoral. Un tip de celule care pot fi prezente în tumoră sunt limfocitele care infiltrează tumora. Totuși, celulele TIL nu se găsesc la aceeași densitate în fiecare tumoră. Rapoartele de anatomie patologică pot preciza dacă sunt prezente sau nu TIL.

Studiul clinic al tratamentului TIL

Terapia celulară adoptivă care utilizează limfocite care infiltrează tumora (TIL) a dus, în studiul clinic de fază-1, la răspunsuri complete și de lungă durată în rândul celor 16 pacienți care au primit întregul tratament pentru cancer pulmonar metastatic fără celule mici, la 2 dintre aceștia.

Cele două răspunsuri complete care continuă după 1,5 ani sunt foarte impresionante și încurajatoare. Acest studiu a inclus pacienți cu cancer pulmonar metastatic rezistent la imunoterapia standard (de tip inhibitor al punctelor de control imunitar). Acesta este un grup de pacienți pentru care astăzi nu știm pe deplin cum să realizăm tratamentul.

Detaliile studiului

Studiul a fost publicat la 12 august în Nature. Terapia TIL, o formă de imunoterapie, a fost studiată pe scară largă în melanom, însă acesta este primul studiu clinic TIL în cancerul pulmonar metastatic fără celule mici. Studiul de fază 1, cu un singur braț și deschis, a inclus 20 de pacienți de la care au fost recoltate TIL, dintre care 16 au primit în cele din urmă TIL înapoi. Vârsta medie a participanților era de 54 de ani și toți pacienții aveau cancer pulmonar metastatic cu celule mici și progresia bolii după monoterapia cu nivolumab.

TIL cultivate din tumora proprie a unui pacient sunt produse prin multiplicarea ex vivo a celulelor din tumori cultivate cu interleukină-2. Cercetătorii arată că prin această metodă pot fi produse miliarde de limfocite T active, care pot fi administrate înapoi unui pacient. Schema completă de tratament a inclus limfodepleție cu ciclofosfamidă și fludarabină, perfuzie cu TIL și IL-2, urmate de nivolumab de întreținere.

Perfuzia cu TIL, în combinație cu limfodepleția și IL-2, are reacții adverse gestionabile și mediază regresia tumorii la mai mulți pacienți, inclusiv răspunsuri complete.

Un rezultat promițător

Dintre cei 13 pacienți evaluabili, 3 au avut un răspuns confirmat și 11 au prezentat o reducere a poverii tumorale. Doi pacienți au obținut un răspuns complet care continua la 1,5 ani după tratamentul TIL. Un răspuns complet durabil a apărut la un pacient PD-L1 negativ, care nu fumase niciodată, avea o încărcătură mutațională tumorală scăzută și era rezistent la nivolumab.

Acest rezultat este deosebit de promițător pentru un subgrup mare de pacienți care nu au fumat niciodată, la care inhibitorii punctelor de control imunitar au un efect redus. Acest răspuns complet a fost observat la un pacient la care nu ne așteptam să vedem un răspuns la imunoterapie. Încărcătura mutațională tumorală scăzută, PDL-1 negativ și absența fumatului sunt trei factori care indică un anumit tip de rezistență la imunoterapie și, cu toate acestea, s-a obținut un răspuns complet cu acest tratament specific. Este fascinant.

În analizele legate de studiu, după tratamentul TIL au fost identificate celule T care recunosc mai multe mutații ale cancerului și acest fenomen a fost amplificat la pacienții care au răspuns la tratament. Cercetătorii spun că aceste date timpurii arată că TIL pot media răspunsuri eficiente în subtipuri tumorale care nu sunt sensibile la „terapia convențională a punctelor de control imunitar și terapia țintită”. Prin urmare, tratamentul cu TIL poate extinde mai mult accesul pacienților la domeniul și efectele imunoterapiei.

Întrebări care așteaptă să fie rezolvate

Acest studiu este foarte promițător în unele privințe, iar în altele este de fapt mai limitat decât se spera. Care sunt caracteristicile biologice / genetice ale pacienților care au un răspuns complet la tratament, de care nu suntem conștienți? Faptul că există ceva aici și că pot fi făcute lucruri pentru a îmbunătăți aceste aspecte, ceea ce se va întâmpla fără îndoială, este, după părerea mea, o dovadă excelentă.

Principalele probleme pentru viitor sunt modul în care sunt selectate și produse celulele TIL. Acesta va fi un element esențial pentru a îmbunătăți administrarea medicamentelor vii. Există acum o mulțime de date care arată că celulele T care recunosc mutațiile din cancere pot fi eficiente în tumorile solide (de organ). Menținerea acestui răspuns rămâne un obstacol major pentru obținerea tipului de beneficii pe care ni le dorim. În plus, pentru ca acest răspuns să fie suficient de larg, va fi necesară o modalitate de a produce o populație mare de celule polispecifice care să poată persista mult timp, mai ales în situația în care majoritatea mutațiilor nu sunt ale oncogenelor conducătoare, ci doar mutații pessenger (pasagere).