نوبل الطب 2024 لاكتشاف microRNA ودوره في تنظيم الجينات
في هذا المقال
جائزة نوبل الفسيولوجيا أو الطب 2024 مُنحت في 10 أكتوبر 2024 إلى Victor Ambros و Gary Ruvkunلاكتشاف microRNA ودور هذه الجزيئات في تنظيم الجينات بعد النسخ.
أعمال العالمين، بكشفها مبدأ أساسيًا عن كيفية تنظيم نشاط الجينات ، أحدثت فهمًا ثوريًا لتطور ووظيفة الكائنات متعددة الخلايا. وكشف الاكتشاف آلية تنظيمية تتيح التحكم بالمعلومات الجينية بطريقة مجهولة سابقًا.
تنظيم المعلومات الجينية: أساس الفروق بالجسم
جميع خلايا جسمنا تحمل المعلومات نفسها من DNA . فلماذا تختلف خلايا العضلات والأعصاب تمامًا؟ الجواب بتنظيم الجينات، الذي يتيح لكل خلية اختيار تعليماتها الملائمة وتنفيذها فقط. ونعلم غالبًا تدفق المعلومات من DNA إلى RNA الرسول (mRNA) ثم آلات إنتاج البروتين. وبمعالجة تعليمات بروتينات معينة، يتيح ذلك لكل نوع خلوي أداء وظيفته الخاصة.
لكن خطأ هذا النظام قد يسبب أمراضًا خطيرة. قد ينتج السرطان أو السكري أو المناعة الذاتية من أخطاء التنظيم هذه. ولهذا السبب، أصبح فهم كيفية عمل تنظيم الجينات أحد أهداف البحث ذات الأولوية لدى العلماء.
الشكل 1: تدفق المعلومات من DNA إلى mRNA ثم البروتينات. وتخزن جميع خلايانا المعلومات نفسها في DNA، لكن يلزم تنظيم دقيق للنشاط لتفعيل المجموعة الصحيحة فقط بكل نوع خلوي.
- موضوع ذو صلة: نوبل الطب 2023 – الاكتشافات التي أتاحت تطوير لقاحات mRNA
اكتشاف microRNA: بُعد جديد لتنظيم الجينات
اكتشف Victor Ambros وGary Ruvkun أثناء بحث آليات التنظيم المعقدة فئة جديدة من RNA تسمى microRNA. وتمنع تعبير جينات محددة فتؤدي دورًا حاسمًا بالتنظيم. وبذلك تستطيع كل خلية أداء وظائفها الخاصة رغم تطابق المعلومات بين الخلايا.
بحثا microRNA أولًا بكائن طوله 1 mm، بسيط نسبيًا وهو دودة مستديرة تسمى C. elegans . ولامتلاكه خلايا متخصصة كثيرة كالعضلية والعصبية، يلائم دراسة تطور الكائنات متعددة الخلايا. وفحص Ambros وRuvkun lin-4 و lin-14 نوعَي ديدان متحورين، واضطراب توقيت تنشيط برامج جينية معينة فيهما. lin-4 كان ينتج RNA قصيرًا لا يحمل شفرة إنتاج بروتين، ووُجد أن الجزيء يثبط lin-14 . وأظهر Ruvkun أن التثبيط ليس على مستوى mRNA بل بمرحلة إنتاج البروتين.
ملاحظة مهمة: microRNA (miRNA)، جزيء RNA صغير ينظم الجينات ولا يشفر بروتينًا. RNA الرسول (mRNA) جزيء يحمل تعليمات إنتاج البروتين. وترتبط microRNA به فتثبط وظيفته وتضبط التخليق البروتيني.
نُشرت الأعمال في 1993 في Cell ولم تجذب اهتمامًا كبيرًا أولًا. وظُن أن الآلية تخص C. elegans فقط ولا تعني الكائنات الأخرى. لكن في 2000 نشر فريق Ruvkun دراسة عن microRNA آخر هو let-7، أظهرت أنه محفوظ في المملكة الحيوانية كلها ، كما أظهرت الدراسة المنشورة. وبذلك جذب الدور العالمي لجزيئات microRNA في تنظيم الجينات اهتمامًا أكبر بكثير من ذي قبل.
الشكل 2: (A) C. elegans، كائن نموذجي مفيد لفهم تطور أنواع الخلايا المختلفة. (B) Ambros و Ruvkun, lin-4 و lin-14 فحصا طافراتهما. وأظهر Ambros أن lin-4له دور في تنظيم lin-14 سلبًا. (C) واكتشف Ambros أن lin-4 يشفر RNA صغيرًا لا يشفر بروتينًا، هو microRNA. واستنسخ Ruvkun lin-14 الجين، ولاحظ العالمان أن lin-4 تسلسل microRNA الخاص به يزدوج مع lin-14وتسلسل مكمل فيه.
دور microRNA العالمي والحيوي
نعلم اليوم وجود أكثر من ألف جين microRNA بمعظم متعددات الخلايا ومنها البشر، وله دور عالمي بالتنظيم. ويرتبط بـmRNA معين فيمنع إنتاج البروتين أو يسبب تحطمه. وقد ينظم microRNA واحد جينات كثيرة، وقد يُنظم الجين بعدة microRNA. وبذلك تتحقق مواءمة الشبكات الجينية وضبطها الدقيق.
الشكل 3: استنسخ Ruvkun جينًا ثانيًا مشفرًا لـmicroRNA، هو let-7. وحُفظ عبر التطور، ويُعرف اليوم شمول تنظيم microRNA للكائنات متعددة الخلايا.
تشارك الآلية العالمية أيضًا بحماية النباتات من الفيروسات. وحدد Andrew Z. Fire وCraig C. Mello، فائزا نوبل عام 2006، تداخل RNA وأظهرا تعطيل mRNA معينة بإضافة RNA مزدوج السلسلة.
microRNA ودوره المهم لفهم الأمراض
كشف الاكتشاف دوره الأساسي بتطور الكائنات ووظائفها. وبدونه لا تنمو الخلايا والأنسجة طبيعيًا. وتُظهر الأبحاث إسهام اضطراب التنظيم بالسرطان، وتسبب طفرات الجينات المشفرة بفقد سمع خلقي واضطرابات العين والهيكل. ومثال آخر DICER1؛ فطفرة ببروتين لازم للإنتاج تسبب هذه المتلازمة النادرة الخطيرة المسببة للسرطان بأعضاء وأنسجة مختلفة.
الشكل 4: كان اكتشاف microRNA الرائد تطورًا غير متوقع وكشف بعدًا جديدًا بتنظيم الجينات.
أضاف اكتشاف Ambros وRuvkun غير المتوقع بعدًا للتنظيم وعمق فهم أسس الحياة متعددة الخلايا. وأظهرت أعمالهما أهمية كيفية استخدام المعلومات، لا المعرفة الجينية وحدها. ولذلك قد يؤدي فهم microRNA دورًا مهمًا بعلاج الأمراض مستقبلًا وتطوير علاجات تستهدفها.
*
هل يوجد دواء سرطان معتمد يستخدم microRNA؟
رغم أن الأبحاث التي أُجريت على جزيئات microRNA أتاحت تطوير استراتيجيات جديدة في علاج السرطان، فإن لا يوجد بعد دواء سرطان معتمد يستخدم microRNA مباشرةً. لكن العلاجات المستهدفة لـmicroRNA قيد التطوير وتحمل وعودًا كثيرة.
تعمل الاستراتيجيات عادةً بطريقتين:
-
تثبيط microRNA (المناهضات): تسهم microRNA معينة مفرطة النشاط بالسرطان في تشكل الورم بإخلال التنظيم الطبيعي. وتقدم الجزيئات المصممة لكبحها استراتيجية لمنع نمو السرطان. AntimiR تُسمى هذه المناهضات وتوقف وظيفة microRNA محددة بتثبيطها. فمثلًا، miR-21 وبعض microRNA مثلها تعمل كجينات مسرطنة، وقد يكون استهدافها فعالًا.
-
علاج microRNA (الناهضات): تمتلك microRNA التي تفقد وظيفتها أثناء السرطان خصائص كابحة للأورام. وقد يوقف إعادة تنشيطها نمو الخلايا السرطانية. محاكيات microRNA، تحاول إحلال المفقودة أو المثبطة لإعادة الخلايا السرطانية للعمل الطبيعي.
باختصار، تستمر التجارب السريرية المستهدفة لـmicroRNA، وبعضها واعد بمراحله المبكرة، لكن لم يُعتمد حتى الآن دواء سرطان قائم عليها للاستخدام السريري.
*
Victor Ambros، وُلد عام 1953 بهانوفر بنيوهامبشير الأمريكية. وحصل في 1979 على الدكتوراه من MIT بكامبريدج، MA، وعمل بعد الدكتوراه فيه بين 1979-1985. وأصبح باحثًا رئيسيًا بهارفارد، كامبريدج MA، في 1985. وكان أستاذًا بكلية طب Dartmouth بين 1992-2007، ويعمل الآن أستاذ Silverman للعلوم الطبيعية بكلية طب جامعة ماساتشوستس.
Gary Ruvkun، وُلد عام 1952 ببيركلي بكاليفورنيا الأمريكية. وحصل في 1982 على الدكتوراه من هارفارد. وأجرى أبحاث ما بعد الدكتوراه بين 1982-1985 في MIT بكامبريدج، MA. وأصبح في 1985 باحثًا رئيسيًا بمستشفى Massachusetts General وكلية طب هارفارد، ويعمل الآن أستاذ الوراثة بهارفارد.
*
المقالات العلمية التي جلبت نوبل
Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y
Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4
Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556
المصادر
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.