2024 წლის ნობელის პრემია მედიცინაში მიკრორნმ-ის აღმოჩენასა და გენების რეგულაციაში მის როლს მიენიჭა

2024 წლის ნობელის პრემია ფიზიოლოგიასა ან მედიცინაში 2024 წლის 10 ოქტომბერს მიენიჭათ Victor Ambros-ს და Gary Ruvkun-ს მიკრორნმ-ის აღმოჩენისა და ამ მოლეკულების პოსტტრანსკრიფციულ გენურ რეგულაციაში როლის გამო.

ამ ორი მეცნიერის საქმიანობამ გენების აქტივობის რეგულირების ფუნდამენტური პრინციპი გამოავლინა და მრავალუჯრედიანი ორგანიზმების განვითარებისა და ფუნქციონირების გაგებაში გარდატეხა მოახდინა. აღმოჩენამ აჩვენა მანამდე უცნობი მარეგულირებელი მექანიზმი, რომელიც გენეტიკური ინფორმაციის კონტროლს უზრუნველყოფს.

გენეტიკური ინფორმაციის რეგულაცია: ადამიანის სხეულში განსხვავებების საფუძველი

ჩვენი სხეულის ყველა უჯრედს ერთნაირი დნმ-ის ინფორმაცია აქვს. მაშ, რატომ აქვთ კუნთისა და ნერვული უჯრედების მსგავს ტიპებს სრულიად განსხვავებული თვისებები? პასუხი გენების რეგულაციაშია. იგი ყოველ უჯრედს საშუალებას აძლევს, მხოლოდ მისთვის შესაფერისი ინსტრუქციები შეარჩიოს და შეასრულოს. ვიცით, რომ გენეტიკური ინფორმაცია ხშირად დნმ-იდან ინფორმაციულ რნმ-ს (mRNA), იქიდან კი ცილის საწარმოებელ მექანიზმებს გადაეცემა. კონკრეტული ცილების ინსტრუქციების დამუშავებით ეს ნაკადი უჯრედის ყოველ ტიპს თავისი ფუნქციის შესრულების საშუალებას აძლევს.

თუმცა ამ სისტემის შეცდომამ მძიმე დაავადებები შეიძლება გამოიწვიოს. კიბო, დიაბეტი ან აუტოიმუნური დაავადებები შეიძლება ასეთი რეგულაციური შეცდომების შედეგი იყოს. ამიტომ გენების რეგულაციის მუშაობის გაგება მეცნიერებისთვის ერთ-ერთი პრიორიტეტული კვლევითი მიზანი გახდა.

სურათი 1: გენეტიკური ინფორმაციის ნაკადი დნმ-იდან mRNA-სა და შემდეგ ცილებზე. სხეულის ყველა უჯრედის დნმ-ში ერთი და იგივე გენეტიკური ინფორმაცია ინახება. თუმცა საჭიროა გენური აქტივობის ზუსტი რეგულაცია, რათა ყოველ უჯრედულ ტიპში მხოლოდ შესაბამისი გენების ჯგუფი გააქტიურდეს.

• დაკავშირებული თემა: 2023 წლის ნობელის პრემია მედიცინაში — აღმოჩენები, რომლებმაც mRNA ვაქცინების განვითარება შესაძლებელი გახადა

მიკრორნმ-ის აღმოჩენა: გენების რეგულაციის ახალი განზომილება

Victor Ambros-მა და Gary Ruvkun-მა გენური რეგულაციის რთული მექანიზმების შესწავლისას აღმოაჩინეს ახალი რნმ-ის კლასი, რომელსაც მიკრორნმ ეწოდება. მიკრორნმ-ები კონკრეტული გენების ექსპრესიის დაბლოკვით გენურ რეგულაციაში გადამწყვეტ როლს ასრულებს. ეს ფუნქცია ყოველ უჯრედს განსაკუთრებული საქმიანობის შესრულების საშუალებას აძლევს, მიუხედავად იმისა, რომ გენეტიკური ინფორმაცია უჯრედებში ერთნაირია.

Ambros-მა და Ruvkun-მა მიკრორნმ პირველად 1 mm სიგრძის, შედარებით მარტივ მრგვალ ჭიაში, C. elegans -ში შეისწავლეს. ორგანიზმს მრავალი სპეციალიზებული ტიპის უჯრედი, მაგალითად კუნთისა და ნერვის უჯრედები აქვს და ამიტომ მრავალუჯრედიანი ორგანიზმების განვითარების შესასწავლად გამოსადეგია. Ambros-მა და Ruvkun-მა lin-4 და lin-14 სახელით ცნობილი ორი მუტანტი ჭიის ტიპში კონკრეტული გენეტიკური პროგრამების გააქტიურების დროის დარღვევები გამოიკვლიეს. lin-4 გენი მოკლე რნმ-ის მოლეკულას წარმოქმნიდა, რომელსაც ცილის საწარმოებელი კოდი არ ჰქონდა. აღმოჩნდა, რომ ეს მოლეკულა lin-14 გენს თრგუნავდა. Ruvkun-მა აჩვენა, რომ დათრგუნვა არა mRNA-ის დონეზე, არამედ ცილის წარმოების ეტაპზე ხდებოდა.

მნიშვნელოვანი შენიშვნა: მიკრორნმ (miRNA) მცირე რნმ-ის მოლეკულაა, რომელიც გენურ რეგულაციას უზრუნველყოფს და ცილას არ კოდირებს. ინფორმაციული რნმ (mRNA) კი ცილის წარმოების ინსტრუქციებს ატარებს. მიკრორნმ-ები mRNA-ს უკავშირდება, მის ფუნქციას თრგუნავს და ამგვარად ცილის სინთეზს აკონტროლებს.

ეს კვლევები 1993 წელს Cell ჟურნალში გამოქვეყნდა და თავდაპირველად დიდი ყურადღება ვერ მიიპყრო. მაშინ ფიქრობდნენ, რომ მექანიზმი მხოლოდ C. elegans -ისთვის იყო დამახასიათებელი და სხვა ორგანიზმებს არ ეხებოდა. თუმცა 2000 წელს Ruvkun-ის ჯგუფმა გამოაქვეყნა კვლევა, რომლის მიხედვითაც სხვა მიკრორნმ, სახელად let-7, ცხოველთა მთელ სამყაროში კონსერვირებული იყო. ამის შემდეგ მიკრორნმ-ის უნივერსალურმა მარეგულირებელმა როლმა გაცილებით მეტი ყურადღება მიიპყრო.

სურათი 2: (A) C. elegans გამოსადეგი მოდელური ორგანიზმია სხვადასხვა უჯრედული ტიპის განვითარების გასაგებად. (B) Ambros-მა და Ruvkun-მა, lin-4 და lin-14 მუტანტები შეისწავლეს. Ambros-მა აჩვენა, რომ lin-4-ს lin-14 -ზე უარყოფითი მარეგულირებელი როლი ჰქონდა. (C) Ambros-მა აღმოაჩინა, რომ lin-4 გენი ცილის არამაკოდირებელ მცირე რნმ-ს — მიკრორნმ-ს კოდირებდა. Ruvkun-მა lin-14 გენი კლონირებით მიიღო და ორმა მეცნიერმა შენიშნა, რომ lin-4 მიკრორნმ-ის მიმდევრობა lin-14-ში არსებულ კომპლემენტურ მიმდევრობას შეესაბამებოდა.

მიკრორნმ-ების უნივერსალური და სასიცოცხლო როლი

დღეს ვიცით, რომ მრავალუჯრედიანი ორგანიზმების უმეტესობას, მათ შორის ადამიანს, მიკრორნმ-ის ათასზე მეტი გენი აქვს და ეს მოლეკულები გენურ რეგულაციაში უნივერსალურ როლს ასრულებს. ისინი კონკრეტულ mRNA-ს უკავშირდება, ცილის წარმოებას ბლოკავს ან mRNA-ის დაშლას იწვევს. ერთ მიკრორნმ-ს მრავალი გენის რეგულირება შეუძლია, ხოლო ერთ გენს — რამდენიმე მიკრორნმ. ეს გენური ქსელების კოორდინაციასა და ზუსტ რეგულირებას უზრუნველყოფს.

სურათი 3: Ruvkun-მა კლონირებით მიიღო მიკრორნმ-ის მაკოდირებელი მეორე გენი — let-7. ეს გენი ევოლუციისას კონსერვირებულია და დღეს ვიცით, რომ მიკრორნმ-ით რეგულაცია მრავალუჯრედიან ორგანიზმებში უნივერსალურია.

მიკრორნმ-ების ეს უნივერსალური მექანიზმი მცენარეების ვირუსული ინფექციებისგან დაცვაშიც მონაწილეობს. 2006 წლის ნობელის პრემიის ლაურეატებმა Andrew Z. Fire-მა და Craig C. Mello-მ რნმ-ის ინტერფერენცია აღწერეს და აჩვენეს, რომ კონკრეტული mRNA მოლეკულების ინაქტივაცია ორჯაჭვიანი რნმ-ის დამატებით შეიძლებოდა.

მიკრორნმ-ები და მათი მნიშვნელოვანი როლი დაავადებების გაგებაში

მიკრორნმ-ების აღმოჩენამ მათი ფუნდამენტური როლი ორგანიზმების განვითარებასა და ფუნქციონირებაში გამოავლინა. მათ გარეშე უჯრედები და ქსოვილები ნორმალურად ვერ ვითარდება. კვლევები აჩვენებს, რომ მიკრორნმ-ით რეგულაციის დარღვევამ კიბოს შეიძლება შეუწყოს ხელი, ხოლო მათი მაკოდირებელი გენების მუტაციებმა თანდაყოლილი სმენის დაქვეითება, თვალისა და ჩონჩხის დარღვევები გამოიწვიოს. კიდევ ერთი მაგალითია DICER1 სინდრომი: მიკრორნმ-ის წარმოებისთვის საჭირო ერთ-ერთი ცილის მუტაცია ამ იშვიათ, მაგრამ მძიმე, სხვადასხვა ორგანოსა და ქსოვილში კიბოს გამომწვევ სინდრომს იწვევს.

სურათი 4: მიკრორნმ-ების გარდამტეხი აღმოჩენა მოულოდნელი მოვლენა იყო და გენური რეგულაციის ახალი განზომილების გამოვლენას შეუწყო ხელი.

Ambros-ისა და Ruvkun-ის ამ მოულოდნელმა აღმოჩენამ გენურ რეგულაციას ახალი განზომილება შესძინა და მრავალუჯრედიანი სიცოცხლის საფუძვლების გაგებაც გააღრმავა. მათი საქმიანობა აჩვენებს, რომ გადამწყვეტია არა მხოლოდ გენეტიკური ინფორმაცია, არამედ მისი გამოყენების გზაც. ამიტომ მიკრორნმ-ების გაგებამ მომავალში დაავადებების მკურნალობაში მნიშვნელოვანი როლი შეიძლება შეასრულოს და მეცნიერებს მათზე მიმართული ახალი თერაპიების შექმნა გაუადვილოს.

*

არსებობს თუ არა მიკრორნმ-ის გამოყენებით დამტკიცებული კიბოს პრეპარატი?

მიუხედავად იმისა, რომ მიკრორნმ-ის კვლევებმა კიბოს მკურნალობის ახალი სტრატეგიების შექმნა გახადა შესაძლებელი, მიკრორნმ-ის უშუალოდ გამოყენებაზე დაფუძნებული დამტკიცებული კიბოს პრეპარატი ჯერ არ არსებობს. თუმცა მიკრორნმ-ზე მიზნობრივი თერაპიები განვითარების ეტაპზეა და ეს მიდგომები მრავალ იმედს იძლევა.

სტრატეგიები, ჩვეულებრივ, ორი გზით მოქმედებს:

1. მიკრორნმ-ის დათრგუნვა (ანტაგონისტები): კიბოში ჭარბად აქტიური კონკრეტული მიკრორნმ-ები ნორმალურ უჯრედულ რეგულაციას არღვევს და სიმსივნის წარმოქმნას უწყობს ხელს. მათ დასათრგუნად შექმნილი მოლეკულები კიბოს უჯრედების ზრდის შემაფერხებელ სტრატეგიას გვთავაზობს. AntimiR სახელით ცნობილი ანტაგონისტური მოლეკულები კონკრეტულ მიკრორნმ-ებს აინჰიბირებს და მათ ფუნქციას აჩერებს. მაგალითად, miR-21 მსგავსი ზოგი მიკრორნმ ონკოგენად მოქმედებს და მისი დამიზნება კიბოს მკურნალობაში შეიძლება ეფექტიანი იყოს.

2. მიკრორნმ-ით მკურნალობა (აგონისტები): კიბოს განვითარებისას ფუნქციადაკარგულ მიკრორნმ-ებს სიმსივნის სუპრესორული თვისებები აქვს. მათმა ხელახლა გააქტიურებამ კიბოს უჯრედების ზრდა შეიძლება შეაჩეროს. მიკრორნმ-ის მიმიკები დაკარგული ან დათრგუნული მიკრორნმ-ების ჩანაცვლებით კიბოს უჯრედების ნორმალურ ფუნქციონირებაში დაბრუნებას ცდილობს.

შეჯამების სახით, მიკრორნმ-ზე მიმართული თერაპიების კლინიკური კვლევები გრძელდება და ზოგი ადრეულ ცდებში იმედისმომცემია, თუმცა ამჟამად კლინიკურ გამოყენებაში შესული მიკრორნმ-ზე დაფუძნებული კიბოს პრეპარატი ჯერ დამტკიცებული არ არის.

*

Victor Ambros 1953 წელს აშშ-ის ნიუ-ჰემფშირის შტატის ქალაქ ჰანოვერში დაიბადა. 1979 წელს მასაჩუსეტსის ტექნოლოგიურ ინსტიტუტში (MIT), კემბრიჯში, MA, დოქტორის ხარისხი მიიღო და 1979-1985 წლებში იმავე უნივერსიტეტში პოსტდოქტორულ კვლევებს ატარებდა. 1985 წელს ჰარვარდის უნივერსიტეტში, კემბრიჯში, MA, მთავარი მკვლევარი გახდა. 1992-2007 წლებში დარტმუთის სამედიცინო სკოლაში პროფესორად მუშაობდა და ამჟამად მასაჩუსეტსის უნივერსიტეტის სამედიცინო სკოლაში საბუნებისმეტყველო მეცნიერებათა Silverman-ის პროფესორია.

Gary Ruvkun 1952 წელს აშშ-ის კალიფორნიის შტატის ქალაქ ბერკლიში დაიბადა. 1982 წელს ჰარვარდის უნივერსიტეტში დოქტორის ხარისხი მიიღო. 1982-1985 წლებში მასაჩუსეტსის ტექნოლოგიურ ინსტიტუტში (MIT), კემბრიჯში, MA, პოსტდოქტორულ კვლევებს ატარებდა. 1985 წელს Massachusetts General Hospital-სა და ჰარვარდის სამედიცინო სკოლაში მთავარი მკვლევარი გახდა და ამჟამად ჰარვარდში გენეტიკის პროფესორია.

*

სამეცნიერო სტატიები, რომლებმაც ნობელის პრემია მოიტანა

Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y

Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4

Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556