2024 Nobel Tıp Ödülü MikroRNA Keşfiyle Gen Düzenlenmesindeki Rolüne Verildi

2024 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü, 10 Ekim 2024'te Victor Ambros ve Gary Ruvkun'a mikroRNA'nın keşfi ve bu moleküllerin post-transkripsiyonel gen düzenlenmesindeki rolü nedeniyle verildi.

Bu iki bilim insanının çalışmaları, gen aktivitesinin nasıl düzenlendiğine dair temel bir prensibi ortaya koyarak, çok hücreli organizmaların gelişimi ve fonksiyonu hakkında devrim niteliğinde bir anlaşılırlık sağladı. Bu büyük keşif, genetik bilginin daha önce bilinmeyen şekilde kontrol edilmesine izin veren bir düzenleyici mekanizma olduğunu ortaya koydu.

Genetik Bilginin Düzenlenmesi: İnsan Vücudundaki Farklılıkların Temeli

Vücudumuzdaki tüm hücreler aynı DNA bilgisine sahiptir. Peki neden kas ve sinir hücreleri gibi farklı tipte hücreler, tamamen farklı özellikler taşır? Bu sorunun cevabı gen düzenlenmesinde yatar. Gen düzenlenmesi, her hücrenin sadece kendisi için uygun olan talimatları seçmesini ve sadece bu talimatları yerine getirmesini sağlar. Çoğu zaman, genetik bilginin DNA'dan haberci RNA'ya (mRNA) ve oradan da protein üretim makinelerine aktarıldığı bir yol izlediğini biliyoruz. Bu bilgi akışı, belirli proteinlerin üretimi için gerekli olan genetik talimatları işleyerek her hücre tipinin özel fonksiyonlarını yerine getirmesine olanak tanır.

Ancak, bu düzende bir hata olursa ciddi hastalıklar ortaya çıkabilir. Kanser, diyabet veya otoimmün hastalıkları bu tip düzenleme hatalarının bir sonucu olabilir. Bu yüzden, gen düzenlenmesinin nasıl çalıştığını anlamak, bilim insanlarının öncelikli araştırma hedeflerinden biri olmuştur.

Şekil 1: Genetik bilginin DNA'dan mRNA'ya ve oradan da proteinlere akışı. Vücudumuzdaki tüm hücrelerin DNA'sında aynı genetik bilgi depolanır. Ancak, her hücre tipinde yalnızca doğru gen grubunun aktif olabilmesi için gen aktivitesinin hassas bir şekilde düzenlenmesi gerekir.

• İlgili konu: 2023 Nobel Tıp Ödülü – mRNA Aşılarının Gelişimini Mümkün Kılan Keşifler

MikroRNA Keşfi: Gen Düzenlenmesinde Yeni Bir Boyut

Victor Ambros ve Gary Ruvkun, gen düzenlemesinin karmaşık mekanizmalarını anlamak için çalışırken, mikroRNA olarak adlandırılan yeni bir RNA sınıfı keşfettiler. MikroRNA'lar, belirli genlerin ifade edilmesini engelleyerek, gen düzenlenmesinde kritik bir rol oynar. MikroRNA'ların bu fonksiyonu, genetik bilginin bir hücreden diğerine aynı olmasına rağmen her hücrenin özel işlevlerini yerine getirebilmesini sağlar.

Ambros ve Ruvkun, mikroRNA'ları ilk olarak 1 mm uzunluğunda, nispeten basit bir yuvarlak solucan olan C. elegans üzerinde araştırdılar. Bu model organizma, kas ve sinir hücreleri gibi birçok özel hücre tipine sahip olduğundan, çok hücrelı organizmaların gelişim süreçlerini incelemek için çok uygundur. Ambros ve Ruvkun, lin-4 ve lin-14 olarak bilinen mutasyonlu iki solucan türünde, belirli genetik programların aktivasyon zamanlamasında yaşanan aksaklıkları incelediler. lin-4 geni, protein üretim kodu taşımayan kısa bir RNA molekülü üretiyordu ve bu molekülün, lin-14 genini baskıladığı görüldü. Ruvkun ise bu baskılamanın mRNA düzeyinde değil, protein üretim aşamasında olduğunu gösterdi.

ÖNEMLİ NOT: MikroRNA (miRNA), gen düzenlenmesini sağlayan küçük bir RNA molekülüdür ve protein kodlamaz. Haberci RNA (mRNA) ise protein üretimi için gerekli olan talimatları taşıyan bir moleküldür. MikroRNA'lar, mRNA'lara bağlanarak onların işlevini baskılar ve böylece protein sentezini kontrol eder.

Bu çalışmalar, 1993 yılında Cell dergisinde yayınlandı ve ilk başta bilim dünyasından pek fazla ilgi görmedi. O dönemde bu mekanizmanın sadece C. elegans için geçerli olduğu ve diğer canlılarla ilgili olmadığı düşünülüyordu. Ancak 2000 yılında, Ruvkun'un araştırma grubu tarafından let-7 olarak bilinen başka bir mikroRNA'nın tüm hayvanlar aleminde korunmuş olduğunu gösteren bir çalışma yayımlandı ve mikroRNA'ların gen düzenlenmesindeki evrensel rolü çok daha fazla dikkat çekti.

Şekil 2: (A) C. elegans, farklı hücre tiplerinin nasıl geliştiğini anlamak için faydalı bir model organizmadır. (B) Ambros ve Ruvkun, lin-4 ve lin-14 mutantlarını incelediler. Ambros, lin-4'ün lin-14 üzerinde negatif bir düzenleyici rol oynadığını göstermişti. (C) Ambros, lin-4 geninin protein kodlamayan küçük bir RNA olan mikroRNA'yı kodladığını keşfetti. Ruvkun, lin-14 genini klonladı ve iki bilim insanı, lin-4 mikroRNA dizisinin lin-14'teki tamamlayıcı bir diziyle eşleştiğini fark etti.

MikroRNA'ların Evrensel ve Hayati Rolü

Bugün bildiğimiz üzere, insanlar da dahil olmak üzere çoğu çok hücreli organizmada binin üzerinde mikroRNA geni bulunmaktadır ve bu moleküller, gen düzenlenmesinde evrensel bir rol oynar. MikroRNA'lar, belirli mRNA'lara bağlanarak protein üretimini engeller veya mRNA'nın yıkımına yol açar. Bir mikroRNA birçok farklı geni düzenleyebilirken, bir gen de birden fazla mikroRNA tarafından düzenlenebilir. Bu sayede, gen ağlarının koordine edilmesi ve ince ayarı yapılması sağlanır.

Şekil 3: Ruvkun, mikroRNA kodlayan ikinci bir gen olan let-7'yi klonladı. Bu gen evrim sürecinde korunmuştur ve günümüzde mikroRNA düzenlemesinin çok hücreli organizmalar arasında evrensel olduğu bilinmektedir.

MikroRNA'ların bu evrensel mekanizması, aynı zamanda bitkilerin virüs enfeksiyonlarına karşı korunmasında da rol oynar. 2006 yılında Nobel Ödülü kazanan Andrew Z. Fire ve Craig C. Mello, RNA interferansını tanımlayarak belirli mRNA moleküllerinin, çifte sarmallı RNA eklenerek inaktive edilebileceğini göstermiştir.

MikroRNA'lar ve Hastalıkların Anlaşılmasındaki Önemli Rolü

MikroRNA'ların keşi, organizmaların gelişim ve fonksiyonlarında temel bir rol oynadığını ortaya koymuştur. MikroRNA'lar olmadığında hücreler ve dokular normal bir şekilde gelişemez. Çalışmalar, mikroRNA düzenlenmesindeki bozuklukların kansere katkıda bulunabileceğini ve mikroRNA kodlayan genlerdeki mutasyonların doğuştan işitme kaybı, göz ve iskelet bozuklukları gibi durumlara yol açabileceğini göstermiştir. Bu moleküllerin önemini vurgulayan bir diğer örnek de DICER1 sendromudur; mikroRNA üretimi için gerekli olan proteinlerden birindeki mutasyon, çeşitli organ ve dokularda kansere yol açan bu nadir fakat ciddi sendroma neden olur.

Şekil 4: MikroRNA'ların çığır açan keşfi beklenmedik bir gelişmeydi ve gen düzenlemesinde yeni bir boyutun ortaya çıkmasını sağladı.

Ambros ve Ruvkun'un bu beklenmedik keşi, gen düzenlenmesine yeni bir boyut kazandırırken, çok hücrelı yaşam formlarının temellerine dair anlayışımızı da derinleştirdi. Çalışmaları, sadece genetik bilgisini değil, aynı zamanda bu bilginin nasıl kullanıldığının da kritik bir önem taşıdığını göstermektedir. Bu nedenle, mikroRNA'ların anlaşılması, gelecekteki hastalıkların tedavisinde çok önemli rol oynayabilir ve bilim insanlarının bu molekülleri hedef alan yeni tedaviler geliştirmesine imkan tanıyabilir.

*

MikroRNA'ların Kullanıldığı Onaylanmış Bir Kanser İlacı Var mı?

MikroRNA'lar üzerinde yapılan çalışmalar, kanser tedavisinde yeni stratejiler geliştirilmesine olanak sağlamış olsa da, mikroRNA'ların doğrudan kullanıldığı onaylanmış bir kanser ilacı henüz mevcut değil. Ancak, mikroRNA hedefli tedaviler geliştirilme aşamasındadır ve bu yaklaşımlar birçok umut vaat etmektedir.

Bu stratejiler genellikle iki yolla çalışır:

1. MikroRNA baskılama (antagonistler): Kanserde aşırı aktif olan belirli mikroRNA'lar, normal hücre düzenini bozarak tümör oluşumuna katkı sağlar. Bu tür mikroRNA'ları baskılamak için tasarlanan moleküller, kanser hücrelerinin büyümesini engellemeye yönelik bir strateji sunar. AntimiR adı verilen bu antagonist moleküller, belirli mikroRNA'ları inhibe ederek onların işlevini durdurur. Örneğin, miR-21 gibi bazı mikroRNA'lar onkogen olarak işlev gördüğünden, bu mikroRNA'nın hedeflenmesi kanser tedavisinde etkili olabilir.

2. MikroRNA tedavisi (agonistler): Kanser gelişimi sırasında işlevini kaybeden mikroRNA'lar, tümör baskılayıcı özelliklere sahiptir. Bu mikroRNA'ların tekrar aktive edilmesi, kanser hücrelerinin büyümesini durdurabilir. MikroRNA mimikleri, kaybolmuş veya baskılanmış olan mikroRNA'ların yerini alarak kanser hücrelerini normal işleyişine döndürmeye çalışır.

Özetle, mikroRNA hedefli tedaviler üzerine yapılan klinik araştırmalar devam etmekte ve bazıları erken klinik deneme aşamalarında umut vaat etmektedir, ancak şu an için klinik kullanıma girmiş bir mikroRNA bazlı kanser ilacı henüz onaylanmamıştır.

*

Victor Ambros, 1953 yılında ABD'nin New Hampshire eyaletine bağlı Hanover'da doğdu. 1979 yılında Massachusetts Teknoloji Enstitüsü'nde (MIT), Cambridge, MA, doktora derecesini aldı ve 1979-1985 yılları arasında aynı üniversitede doktora sonrası araştırmalar yaptı. 1985'te Harvard Üniversitesi'nde, Cambridge, MA'de baş araştırmacı oldu. 1992-2007 yılları arasında Dartmouth Tıp Fakültesi'nde profesör olarak görev yaptı ve şu anda Massachusetts Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde Silverman Doğa Bilimleri Profesörü olarak çalışmaktadır.

Gary Ruvkun, 1952 yılında ABD'nin Kaliforniya eyaletinde, Berkeley'de doğdu. 1982 yılında Harvard Üniversitesi'nden doktora derecesini aldı. 1982-1985 yılları arasında Massachusetts Teknoloji Enstitüsü'nde (MIT), Cambridge, MA'de doktora sonrası araştırmalar yaptı. 1985 yılında Massachusetts General Hospital ve Harvard Tıp Fakültesi'nde baş araştırmacı oldu ve şu anda Harvard'da Genetik Profesörü olarak görev yapmaktadır.

*

Nobel Ödülü'nü Getiren Bilimsel Makaleler

Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y

Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4

Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556