نوبل پزشکی 2024 برای کشف میکروRNA و نقش آن در تنظیم ژن اعطا شد

جایزهٔ نوبل فیزیولوژی یا پزشکی 2024 در 10 اکتبر 2024 به Victor Ambros و Gary Ruvkun برای کشف میکروRNA و نقش این مولکول‌ها در تنظیم ژن پس از رونویسی اعطا شد.

کار این دو دانشمند، با آشکارکردن اصلی بنیادی دربارهٔ چگونگی تنظیم فعالیت ژن ، درکی تحول‌آفرین از رشد و عملکرد جانداران چندسلولی فراهم کرد. این کشف بزرگ نشان داد سازوکاری تنظیمی وجود دارد که کنترل اطلاعات ژنتیکی را به‌شکلی پیش‌تر ناشناخته ممکن می‌کند.

تنظیم اطلاعات ژنتیکی: مبنای تفاوت‌های بدن انسان

همهٔ سلول‌های بدن ما اطلاعات یکسان DNA دارند. پس چرا انواع مختلف سلول، مانند سلول‌های عضله و عصب، ویژگی‌های کاملاً متفاوتی دارند؟ پاسخ در تنظیم ژن است. تنظیم ژن باعث می‌شود هر سلول تنها دستورهای مناسب خود را انتخاب و همان‌ها را اجرا کند. می‌دانیم اطلاعات ژنتیکی اغلب مسیری از DNA به RNA پیام‌رسان (mRNA) و سپس دستگاه‌های تولید پروتئین را طی می‌کند. این جریان اطلاعات با پردازش دستورهای ژنتیکی لازم برای تولید پروتئین‌های معین، امکان انجام عملکرد اختصاصی هر نوع سلول را فراهم می‌کند.

اما اگر در این نظم خطایی رخ دهد، ممکن است بیماری‌های جدی ایجاد شوند. سرطان، دیابت یا بیماری‌های خودایمنی ممکن است نتیجهٔ چنین خطاهای تنظیمی باشند. به همین دلیل، درک چگونگی عملکرد تنظیم ژن از اهداف پژوهشی اصلی دانشمندان بوده است.

شکل 1: جریان اطلاعات ژنتیکی از DNA به mRNA و سپس پروتئین‌ها. در DNA همهٔ سلول‌های بدن ما اطلاعات ژنتیکی یکسان ذخیره شده است. اما برای فعال‌بودن تنها گروه درست ژن‌ها در هر نوع سلول، فعالیت ژن باید با دقت تنظیم شود.

• موضوع مرتبط: نوبل پزشکی 2023؛ کشف‌هایی که توسعهٔ واکسن‌های mRNA را ممکن کردند

کشف میکروRNA: بُعدی تازه در تنظیم ژن

Victor Ambros و Gary Ruvkun هنگام تلاش برای درک سازوکارهای پیچیدهٔ تنظیم ژن، رده‌ای تازه از RNA به نام میکروRNA کشف کردند. میکروRNAها با جلوگیری از بیان ژن‌های مشخص، نقشی حیاتی در تنظیم ژن دارند. این عملکرد باعث می‌شود با وجود یکسان‌بودن اطلاعات ژنتیکی از سلولی به سلول دیگر، هر سلول بتواند وظایف اختصاصی خود را انجام دهد.

Ambros و Ruvkun نخست میکروRNAها را در جانداری نسبتاً ساده و گرد به طول 1 mm، از گروه کرم‌ها با نام C. elegans بررسی کردند. چون این جاندار مدل انواع سلول تخصصی، مانند سلول‌های عضلانی و عصبی، دارد، برای بررسی فرایندهای رشد جانداران چندسلولی بسیار مناسب است. Ambros و Ruvkun در دو نوع کرم جهش‌یافته، یعنی lin-4 و lin-14 ، اختلال در زمان فعال‌شدن برنامه‌های ژنتیکی مشخص را بررسی کردند. lin-4 ژنی بود که یک مولکول کوتاه RNA بدون کد تولید پروتئین می‌ساخت و مشاهده شد که این مولکول، lin-14 را سرکوب می‌کند. Ruvkun نشان داد که این سرکوب نه در سطح mRNA، بلکه در مرحلهٔ تولید پروتئین رخ می‌دهد.

نکتهٔ مهم: میکروRNA (miRNA) یک مولکول کوچک RNA است که تنظیم ژن را انجام می‌دهد و پروتئین کد نمی‌کند. RNA پیام‌رسان (mRNA) مولکولی است که دستورهای لازم برای تولید پروتئین را حمل می‌کند. میکروRNAها با اتصال به mRNA، عملکرد آن را سرکوب و از این طریق سنتز پروتئین را کنترل می‌کنند.

این پژوهش‌ها در سال 1993 در مجلهٔ Cell منتشر شدند و در ابتدا توجه زیادی در جهان علم جلب نکردند. آن زمان تصور می‌شد این سازوکار تنها برای C. elegans کاربرد دارد و به جانداران دیگر مربوط نیست. اما در سال 2000، پژوهشی از گروه Ruvkun منتشر شد که نشان می‌داد میکروRNA دیگری به نام let-7، در سراسر قلمرو جانوران حفظ شده است و نقش جهانی میکروRNAها در تنظیم ژن توجه بسیار بیشتری را جلب کرد.

شکل 2: (A) C. elegans جاندار مدل مفیدی برای درک چگونگی رشد انواع سلول است. (B) Ambros و Ruvkun, lin-4 و lin-14 جهش‌یافته را بررسی کردند. Ambros نشان داده بود که lin-4 روی lin-14 نقش تنظیم‌کنندهٔ منفی دارد. (C) Ambros کشف کرد که ژن lin-4 یک RNA کوچک غیرکدکنندهٔ پروتئین، یعنی میکروRNA را کد می‌کند. Ruvkun، ژن lin-14 را کلون کرد و دو دانشمند دربارهٔ میکروRNA lin-4 متوجه شدند که توالی آن با lin-14 از طریق یک توالی مکمل جفت می‌شود.

نقش جهانی و حیاتی میکروRNAها

امروزه می‌دانیم که بیشتر جانداران چندسلولی، از جمله انسان، بیش از هزار ژن میکروRNA دارند و این مولکول‌ها نقشی جهانی در تنظیم ژن ایفا می‌کنند. میکروRNAها با اتصال به mRNAهای مشخص، تولید پروتئین را مهار می‌کنند یا موجب تجزیهٔ mRNA می‌شوند. یک میکروRNA می‌تواند ژن‌های مختلفی را تنظیم کند و یک ژن نیز می‌تواند توسط چند میکروRNA تنظیم شود. از این طریق هماهنگی و تنظیم دقیق شبکه‌های ژنی ممکن می‌شود.

شکل 3: Ruvkun دومین ژن کدکنندهٔ میکروRNA، یعنی let-7 را کلون کرد. این ژن در روند تکامل حفظ شده است و امروزه می‌دانیم تنظیم میکروRNA میان جانداران چندسلولی همگانی است.

این سازوکار همگانی میکروRNAها در محافظت گیاهان در برابر عفونت ویروسی نیز نقش دارد. Andrew Z. Fire و Craig C. Mello، برندگان نوبل در 2006، با توصیف تداخل RNA نشان دادند که می‌توان با افزودن RNA دورشته‌ای، مولکول‌های mRNA مشخص را غیرفعال کرد.

میکروRNAها و نقش مهم آن‌ها در درک بیماری‌ها

کشف میکروRNAها نقش بنیادی آن‌ها در رشد و عملکرد جانداران را نشان داد. بدون میکروRNA، سلول‌ها و بافت‌ها نمی‌توانند طبیعی رشد کنند. مطالعات نشان داده‌اند اختلال تنظیم میکروRNA می‌تواند در سرطان نقش داشته باشد و جهش ژن‌های کدکنندهٔ آن‌ها ممکن است موجب کم‌شنوایی مادرزادی و ناهنجاری چشم و اسکلت شود. نمونهٔ دیگر اهمیت این مولکول‌ها، سندرم DICER1 است؛ جهش یکی از پروتئین‌های لازم برای تولید میکروRNA، این سندرم نادر اما جدی را ایجاد می‌کند که به سرطان اندام‌ها و بافت‌های مختلف می‌انجامد.

شکل 4: کشف تحول‌آفرین میکروRNAها رویدادی غیرمنتظره بود و بُعدی تازه در تنظیم ژن پدید آورد.

این کشف غیرمنتظرهٔ Ambros و Ruvkun، هم‌زمان با افزودن بُعدی تازه به تنظیم ژن، درک ما از مبانی شکل‌های چندسلولی زندگی را نیز عمیق‌تر کرد. پژوهش آن‌ها نشان می‌دهد نه‌تنها اطلاعات ژنتیکی، بلکه چگونگی استفاده از آن نیز اهمیت حیاتی دارد. بنابراین درک میکروRNAها می‌تواند در درمان بیماری‌های آینده نقشی بسیار مهم داشته باشد و امکان توسعهٔ درمان‌های تازهٔ هدف‌گیرندهٔ این مولکول‌ها را فراهم کند.

*

آیا داروی سرطان تأییدشده‌ای با استفاده از میکروRNA وجود دارد؟

اگرچه پژوهش‌های میکروRNA امکان توسعهٔ راهبردهای تازه در درمان سرطان را فراهم کرده‌اند، هنوز داروی سرطان تأییدشده‌ای که مستقیماً از میکروRNA استفاده کند وجود ندارد. اما درمان‌های هدف‌گیرندهٔ میکروRNA در حال توسعه هستند و این رویکردها امید فراوانی ایجاد می‌کنند.

این راهبردها معمولاً از دو راه عمل می‌کنند:

1. سرکوب میکروRNA (آنتاگونیست‌ها): برخی میکروRNAها که در سرطان بیش‌فعال هستند، با مختل‌کردن نظم طبیعی سلولی به تشکیل تومور کمک می‌کنند. مولکول‌های طراحی‌شده برای سرکوب آن‌ها، راهبردی برای جلوگیری از رشد سلول‌های سرطانی ارائه می‌کنند. AntimiR نام این مولکول‌های آنتاگونیست است که با مهار میکروRNAهای مشخص، عملکرد آن‌ها را متوقف می‌کنند. برای نمونه، چون بعضی میکروRNAها مانند miR-21 به‌عنوان انکوژن عمل می‌کنند، هدف‌گیری این میکروRNA می‌تواند در درمان سرطان مؤثر باشد.

2. درمان با میکروRNA (آگونیست‌ها): میکروRNAهایی که هنگام ایجاد سرطان عملکرد خود را از دست می‌دهند، ویژگی سرکوبگر تومور دارند. فعال‌کردن دوبارهٔ آن‌ها می‌تواند رشد سلول‌های سرطانی را متوقف کند. تقلیدگرهای میکروRNA می‌کوشند با جایگزین‌شدن به‌جای میکروRNAهای ازدست‌رفته یا سرکوب‌شده، سلول‌های سرطانی را به عملکرد طبیعی بازگردانند.

در مجموع، پژوهش‌های بالینی درمان‌های هدف‌گیرندهٔ میکروRNA ادامه دارند و بعضی در مراحل اولیهٔ کارآزمایی بالینی امیدبخش هستند، اما هنوز داروی سرطان مبتنی بر میکروRNA برای ورود به مصرف بالینی تأیید نشده است.

*

Victor Ambros در سال 1953 در Hanover، ایالت New Hampshire آمریکا، به دنیا آمد. در سال 1979 از مؤسسهٔ فناوری Massachusetts (MIT) در Cambridge, MA دکترا گرفت و بین سال‌های 1979-1985 در همان دانشگاه پژوهش پسادکترا انجام داد. در 1985 پژوهشگر اصلی دانشگاه Harvard در Cambridge, MA شد. از 1992-2007 استاد دانشکدهٔ پزشکی Dartmouth بود و اکنون استاد علوم طبیعی Silverman در دانشکدهٔ پزشکی دانشگاه Massachusetts است.

Gary Ruvkun در سال 1952 در Berkeley، ایالت California آمریکا، به دنیا آمد. در سال 1982 از دانشگاه Harvard دکترا گرفت. بین سال‌های 1982-1985 در مؤسسهٔ فناوری Massachusetts (MIT) در Cambridge, MA پژوهش پسادکترا انجام داد. در 1985 پژوهشگر اصلی Massachusetts General Hospital و دانشکدهٔ پزشکی Harvard شد و اکنون استاد ژنتیک Harvard است.

*

مقاله‌های علمی منتهی به جایزهٔ نوبل

Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y

Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4

Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556