2024-cü il Nobel Tibb Mükafatı mikroRNA-nın kəşfinə və genlərin tənzimlənməsindəki roluna görə verildi

2024-cü il Fiziologiya və ya Tibb üzrə Nobel Mükafatı 10 oktyabr 2024-cü ildə Victor Ambros və Gary Ruvkun-a mikroRNA-nın kəşfinə və bu molekulların transkripsiyadan sonrakı gen tənzimlənməsindəki roluna görə verildi.

Bu iki alimin tədqiqatları gen aktivliyinin necə tənzimləndiyinə dair əsas bir prinsipi üzə çıxararaq çoxhüceyrəli orqanizmlərin inkişafı və fəaliyyəti haqqında anlayışda inqilabi irəliləyişə səbəb oldu. Bu böyük kəşf genetik məlumatın əvvəllər məlum olmayan şəkildə idarə edilməsinə imkan verən bir tənzimləmə mexanizminin mövcudluğunu göstərdi.

Genetik məlumatın tənzimlənməsi: insan orqanizmindəki fərqlərin əsası

Orqanizmimizdəki bütün hüceyrələr eyni DNA məlumatına malikdir. Bəs niyə əzələ və sinir hüceyrələri kimi müxtəlif tipli hüceyrələrin xüsusiyyətləri tamamilə fərqlənir? Bu sualın cavabı genlərin tənzimlənməsindədir. Genlərin tənzimlənməsi hər hüceyrənin yalnız özünə uyğun təlimatları seçməsini və yalnız bu təlimatları yerinə yetirməsini təmin edir. Genetik məlumatın çox vaxt DNA-dan məlumat daşıyan RNA-ya (mRNA), oradan isə zülal istehsal edən mexanizmlərə ötürüldüyünü bilirik. Bu məlumat axını müəyyən zülalların istehsalı üçün lazım olan genetik təlimatları emal edərək hər hüceyrə tipinin özünəməxsus funksiyalarını yerinə yetirməsinə imkan verir.

Lakin bu sistemdə xəta olarsa, ciddi xəstəliklər yarana bilər. Xərçəng, diabet və ya autoimmun xəstəliklər bu cür tənzimləmə xətalarının nəticəsi ola bilər. Buna görə də genlərin tənzimlənməsinin necə işlədiyini anlamaq alimlərin prioritet tədqiqat məqsədlərindən biri olmuşdur.

Şəkil 1: Genetik məlumatın DNA-dan mRNA-ya və oradan zülallara axını. Orqanizmimizdəki bütün hüceyrələrin DNA-sında eyni genetik məlumat saxlanılır. Lakin hər hüceyrə tipində yalnız uyğun gen qrupunun aktiv olması üçün gen aktivliyi dəqiq şəkildə tənzimlənməlidir.

• Əlaqəli mövzu:  2023-cü il Nobel Tibb Mükafatı – mRNA vaksinlərinin hazırlanmasını mümkün edən kəşflər

MikroRNA-nın kəşfi: genlərin tənzimlənməsində yeni bir ölçü

Victor Ambros və Gary Ruvkun genlərin tənzimlənməsinin mürəkkəb mexanizmlərini anlamaq üçün çalışarkən mikroRNA adlandırılan yeni bir RNA sinfi kəşf etdilər. MikroRNA-lar müəyyən genlərin ifadə olunmasına mane olaraq genlərin tənzimlənməsində mühüm rol oynayır. MikroRNA-ların bu funksiyası hüceyrələrdə genetik məlumatın eyni olmasına baxmayaraq, hər hüceyrənin özünəməxsus funksiyalarını yerinə yetirməsini təmin edir.

Ambros və Ruvkun mikroRNA-ları ilk dəfə 1 mm uzunluğunda, nisbətən sadə bir yumru qurd olan C. elegans üzərində araşdırdılar. Bu model orqanizm əzələ və sinir hüceyrələri kimi bir çox ixtisaslaşmış hüceyrə tipinə malik olduğundan çoxhüceyrəli orqanizmlərin inkişaf proseslərini öyrənmək üçün çox uyğundur. Ambros və Ruvkun lin-4 və lin-14 kimi tanınan, mutasiyaya uğramış iki qurd növündə müəyyən genetik proqramların aktivləşmə vaxtında baş verən pozuntuları araşdırdılar. lin-4 geni zülal istehsalı üçün kod daşımayan qısa bir RNA molekulu yaradırdı və bu molekulun lin-14 genini susdurduğu müşahidə edildi. Ruvkun isə bu susdurulmanın mRNA səviyyəsində deyil, zülal istehsalı mərhələsində baş verdiyini göstərdi.

VACİB QEYD: MikroRNA (miRNA) genlərin tənzimlənməsini təmin edən kiçik bir RNA molekuludur və zülal kodlaşdırmır. Məlumat daşıyan RNA (mRNA) isə zülal istehsalı üçün lazım olan təlimatları daşıyan molekuldur. MikroRNA-lar mRNA-lara bağlanaraq onların fəaliyyətini susdurur və beləliklə zülal sintezinə nəzarət edir.

Bu tədqiqatlar 1993-cü ildə Cell jurnalında dərc olundu və əvvəlcə elm aləmində o qədər də böyük maraq doğurmadı. Həmin dövrdə bu mexanizmin yalnız C. elegans üçün keçərli olduğu və digər canlılarla əlaqəsi olmadığı düşünülürdü. Lakin 2000-ci ildə Ruvkunun tədqiqat qrupu let-7 kimi tanınan başqa bir mikroRNA-nın bütün heyvanlar aləmində qorunub saxlandığını göstərən bir tədqiqat dərc etdi və mikroRNA-ların genlərin tənzimlənməsindəki universal rolu daha çox diqqət çəkdi.

Şəkil 2: (A) C. elegans müxtəlif hüceyrə tiplərinin necə inkişaf etdiyini anlamaq üçün faydalı model orqanizmdir. (B) Ambros və Ruvkun, lin-4 və lin-14 mutantlarını araşdırdılar. Ambros lin-4-ün lin-14 üzərində mənfi tənzimləyici rol oynadığını göstərmişdi. (C) Ambros lin-4 geninin zülal kodlaşdırmayan kiçik RNA olan mikroRNA-nı kodlaşdırdığını kəşf etdi. Ruvkun lin-14 genini klonladı və iki alim lin-4 mikroRNA ardıcıllığının lin-14-dəki tamamlayıcı bir ardıcıllıqla uyğunlaşdığını gördülər.

MikroRNA-ların universal və həyati rolu

Bu gün bildiyimiz kimi, insanlar da daxil olmaqla əksər çoxhüceyrəli orqanizmlərdə mindən çox mikroRNA geni mövcuddur və bu molekullar genlərin tənzimlənməsində universal rol oynayır. MikroRNA-lar müəyyən mRNA-lara bağlanaraq zülal istehsalına mane olur və ya mRNA-nın parçalanmasına səbəb olur. Bir mikroRNA bir çox müxtəlif geni tənzimləyə bildiyi kimi, bir gen də birdən çox mikroRNA tərəfindən tənzimlənə bilər. Bunun sayəsində gen şəbəkələrinin əlaqələndirilməsi və dəqiq tənzimlənməsi təmin olunur.

Şəkil 3: Ruvkun mikroRNA kodlaşdıran ikinci gen olan let-7-ni klonladı. Bu gen təkamül prosesində qorunub saxlanmışdır və bu gün mikroRNA ilə tənzimlənmənin çoxhüceyrəli orqanizmlər arasında universal olduğu məlumdur.

MikroRNA-ların bu universal mexanizmi bitkilərin virus infeksiyalarından qorunmasında da rol oynayır. 2006-cı ildə Nobel Mükafatı qazanan Andrew Z. Fire və Craig C. Mello RNA interferensiyasını təsvir edərək müəyyən mRNA molekullarının ikizəncirli RNA əlavə olunmaqla qeyri-aktivləşdirilə biləcəyini göstərmişlər.

MikroRNA-lar və xəstəliklərin anlaşılmasındakı mühüm rolu

MikroRNA-ların kəşfi onların orqanizmlərin inkişafında və fəaliyyətində əsas rol oynadığını göstərmişdir. MikroRNA-lar olmadıqda hüceyrələr və toxumalar normal inkişaf edə bilmir. Tədqiqatlar mikroRNA ilə tənzimlənmədəki pozuntuların xərçəngin yaranmasına töhfə verə biləcəyini və mikroRNA kodlaşdıran genlərdəki mutasiyaların anadangəlmə eşitmə itkisi, göz və skelet pozuntuları kimi hallara səbəb ola biləcəyini göstərmişdir. Bu molekulların əhəmiyyətini vurğulayan digər bir nümunə DICER1 sindromudur; mikroRNA istehsalı üçün lazım olan zülallardan birindəki mutasiya müxtəlif orqan və toxumalarda xərçəngə səbəb olan bu nadir, lakin ciddi sindromu yaradır.

Şəkil 4: MikroRNA-ların çığır açan kəşfi gözlənilməz bir inkişaf idi və genlərin tənzimlənməsində yeni bir ölçünün üzə çıxmasını təmin etdi.

Ambros və Ruvkunun bu gözlənilməz kəşfi genlərin tənzimlənməsinə yeni bir ölçü qazandırmaqla yanaşı, çoxhüceyrəli həyat formalarının əsasları barədə anlayışımızı da dərinləşdirdi. Onların tədqiqatları təkcə genetik məlumatın deyil, bu məlumatın necə istifadə olunmasının da son dərəcə vacib olduğunu göstərir. Buna görə mikroRNA-ların öyrənilməsi gələcəkdə xəstəliklərin müalicəsində çox mühüm rol oynaya və alimlərin bu molekulları hədəfləyən yeni müalicələr hazırlamasına imkan verə bilər.

*

MikroRNA-ların istifadə olunduğu təsdiqlənmiş xərçəng dərmanı varmı?

MikroRNA-lar üzrə tədqiqatlar xərçəngin müalicəsində yeni strategiyaların hazırlanmasına imkan versə də, mikroRNA-ların birbaşa istifadə olunduğu təsdiqlənmiş xərçəng dərmanı hələ mövcud deyil. Lakin mikroRNA-nı hədəfləyən müalicələr hazırlanma mərhələsindədir və bu yanaşmalar böyük ümid verir.

Bu strategiyalar adətən iki yolla işləyir:

1. MikroRNA-nın susdurulması (antaqonistlər): Xərçəngdə həddindən artıq aktiv olan müəyyən mikroRNA-lar hüceyrələrin normal tənzimlənməsini pozaraq şişin yaranmasına töhfə verir. Bu cür mikroRNA-ları susdurmaq üçün hazırlanmış molekullar xərçəng hüceyrələrinin böyüməsinə mane olmağa yönəlmiş bir strategiya təqdim edir. AntimiR adlanan bu antaqonist molekullar müəyyən mikroRNA-ları inhibə edərək onların fəaliyyətini dayandırır. Məsələn, miR-21 kimi bəzi mikroRNA-lar onkogen kimi fəaliyyət göstərdiyindən bu mikroRNA-nın hədəflənməsi xərçəngin müalicəsində təsirli ola bilər.

2. MikroRNA müalicəsi (aqonistlər): Xərçəngin inkişafı zamanı funksiyasını itirən mikroRNA-lar şişi susdurucu xüsusiyyətlərə malikdir. Bu mikroRNA-ların yenidən aktivləşdirilməsi xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini dayandıra bilər. MikroRNA mimikləri itirilmiş və ya susdurulmuş mikroRNA-ları əvəz edərək xərçəng hüceyrələrinin fəaliyyətini normal vəziyyətə qaytarmağa çalışır.

Yekun olaraq, mikroRNA-nı hədəfləyən müalicələr üzrə klinik tədqiqatlar davam edir və bəziləri erkən klinik sınaq mərhələlərində ümid verir. Lakin hazırda klinik istifadəyə daxil olmuş mikroRNA əsaslı xərçəng dərmanı hələ təsdiqlənməmişdir.

*

Victor Ambros 1953-cü ildə ABŞ-nin New Hampshire ştatının Hanover şəhərində anadan olub. 1979-cu ildə Cambridge, MA şəhərindəki Massachusetts Texnologiya İnstitutunda (MIT) doktorluq dərəcəsi alıb və 1979-1985-ci illərdə həmin universitetdə doktorluqdan sonrakı tədqiqatlar aparıb. 1985-ci ildə Cambridge, MA şəhərindəki Harvard Universitetində baş tədqiqatçı olub. 1992-2007-ci illərdə Dartmouth Tibb Məktəbində professor vəzifəsində çalışıb və hazırda Massachusetts Universitetinin Tibb Məktəbində Silverman Təbiət Elmləri Professoru kimi fəaliyyət göstərir.

Gary Ruvkun 1952-ci ildə ABŞ-nin Kaliforniya ştatının Berkeley şəhərində anadan olub. 1982-ci ildə Harvard Universitetində doktorluq dərəcəsi alıb. 1982-1985-ci illərdə Cambridge, MA şəhərindəki Massachusetts Texnologiya İnstitutunda (MIT) doktorluqdan sonrakı tədqiqatlar aparıb. 1985-ci ildə Massachusetts General Hospital və Harvard Tibb Məktəbində baş tədqiqatçı olub və hazırda Harvardda Genetika Professoru kimi fəaliyyət göstərir.

*

Nobel Mükafatını qazandıran elmi məqalələr

Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y

Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4

Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556