2023 Nobel Tibb Mükafatı – mRNA peyvəndlərinin hazırlanmasını mümkün edən kəşflər

2023-cü il Fiziologiya və ya Tibb üzrə Nobel Mükafatı Katalin Karikó və Drew Weissman-a COVID-19-a qarşı təsirli mRNA peyvəndlərinin hazırlanmasına imkan verən nukleozid əsas modifikasiyaları haqqında kəşflərinə görə verilib.

Nobel mükafatına layiq görülmüş bu iki alimin kəşfləri 2020-ci ilin əvvəlində başlayan pandemiya zamanı COVID-19-a qarşı təsirli mRNA peyvəndlərinin hazırlanmasında mühüm əhəmiyyət daşıyırdı. Bu yenilikçi nəticələr mRNA-nın immun sistemimizlə necə qarşılıqlı əlaqədə olduğunu anlamağımızı kökündən dəyişdirərək müasir dövrün insan sağlamlığı üçün ən böyük təhlükələrindən biri zamanı peyvəndlərin hazırlanma sürətinin görünməmiş dərəcədə artmasına töhfə verib.

Pandemiyadan əvvəlki peyvəndlər

Peyvəndlər müəyyən patogenə qarşı immun cavabın yaranmasını stimullaşdırır. Bu, sonradan həmin patogenlə qarşılaşdıqda xəstəliklə mübarizədə bədənə ilkin üstünlük verir. Öldürülmüş və ya zəiflədilmiş viruslara əsaslanan peyvəndlər çoxdan mövcuddur; poliomielit, qızılca və sarı qızdırma peyvəndləri bunlara nümunədir.

Molekulyar biologiyadakı irəliləyişlər sayəsində bütöv viruslar əvəzinə virusun ayrı-ayrı komponentlərinə əsaslanan peyvəndlər hazırlanıb. Bunların ən yaxşı nümunələri HPV və hepatit-B peyvəndləridir. Viral genetik kodun parçalarından adətən virusun səthində olan zülalları kodlaşdıraraq virusun qarşısını alan anticisimlərin yaranmasını stimullaşdıracaq zülallar istehsal etmək üçün istifadə olunub.

Şəkil 1. COVID-19 epidemiyasından əvvəl peyvənd istehsalı üsulları.

mRNA peyvəndləri: Ümidverici fikir

Hüceyrələrimizdə DNA-da kodlaşdırılmış genetik məlumat zülal istehsalı üçün şablon kimi istifadə olunan məlumatdaşıyıcı RNA-ya (mRNA) ötürülür.

1980-ci illərdə hüceyrə kulturasına ehtiyac olmadan mRNA istehsalı üçün səmərəli üsulların təqdim olunması — in vitro transkripsiya kimi tanınan bu texnologiya — molekulyar biologiya tətbiqlərinin hazırlanmasında həlledici addım olub. Bir neçə sahədə elmi tədqiqatların irəliləyişini sürətləndirərək mRNA texnologiyalarının peyvənd və müalicə məqsədləri üçün potensialını göstərib. Lakin bu yeni istiqamətin qarşısında ciddi maneələr var idi.

In vitro transkripsiya olunmuş mRNA qeyri-sabit və çatdırılması çətin hesab edilirdi. mRNA-nın hüceyrələrə təsirli şəkildə çatdırılması üçün mRNA molekullarını kapsullaşdıran mürəkkəb daşıyıcı lipid sistemləri hazırlanmalı idi. Bu daşıyıcı sistemlər mRNA-nın hüceyrələrə təhlükəsiz və səmərəli şəkildə çatdırılması üçün nəzərdə tutulurdu.

Həmçinin laboratoriyada istehsal olunan mRNA-nın iltihabi reaksiyalar, yəni iltihablanma cavabları yaratdığı müşahidə olunub. Bu iltihabi cavablar mRNA əsaslı müalicə tətbiqlərinin və ya peyvəndlərin hazırlanmasını çətinləşdirən başqa bir maneə olub.

Bu maneələr əvvəlcə mRNA texnologiyasının klinik məqsədlər üçün hazırlanmasına həvəsi məhdudlaşdırıb. mRNA-nın qeyri-sabit təbiəti və iltihabi cavablar bu texnologiyaya ilkin marağa və onun potensial tətbiqlərinə mənfi təsir göstərib.

Lakin bu çətinliklər aradan qaldırıldıqca və alimlər mRNA-nın necə optimallaşdırılacağı, hüceyrələrə necə təsirli şəkildə çatdırılacağı haqqında daha çox məlumat əldə etdikcə mRNA əsaslı müalicə vasitələri və peyvəndlər üzrə araşdırmalar zamanla sürətlənib. Bu, xüsusilə COVID-19 pandemiyası zamanı mRNA əsaslı peyvəndlərin sürətli hazırlanmasında aydın görünüb.

Bu maneələr mRNA-dan müalicə üçün istifadə üsullarının hazırlanmasına özünü həsr etmiş macar biokimyaçı Katalin Karikó-nu ruhdan salmayıb. 1990-cı illərin əvvəlində University of Pennsylvania-da dosent olanda layihənin əhəmiyyəti barədə tədqiqatları maliyyələşdirənləri inandırmaqda çətinlik çəksə də, mRNA-nın müalicə vasitəsi kimi reallaşdırılması düşüncəsinə sadiq qalıb.

Karikó-nun universitetindəki yeni həmkarlarından biri immunoloq Drew Weissman idi. O, immun nəzarətdə və peyvəndə xas immun cavabların aktivləşdirilməsində mühüm funksiyaları olan dendritik hüceyrələrlə maraqlanırdı. İki alim arasında müxtəlif RNA növlərinin immun sistemlə necə qarşılıqlı əlaqədə olduğuna yönəlmiş səmərəli əməkdaşlıq başlayıb.

Yeni yol açan kəşf

Dendritik hüceyrələrin rolu:

• Karikó və Weissman dendritik hüceyrələrin laboratoriyada (in vitro) istehsal olunan mRNA-nı yad maddə kimi tanıdığını və bunun iltihabi (iltihab yaradan) siqnal molekullarının ifrazını və dendritik hüceyrələrin aktivləşməsini törətdiyini müşahidə ediblər.
• Dendritik hüceyrələr immun sistemin bir hissəsidir və bədənə daxil olan yad maddələri (məsələn, mikrobları) müəyyən etmək vəzifəsini daşıyır.

In vitro və məməli hüceyrələrindən gələn mRNA arasındakı fərq:

• Tədqiqatçılar laboratoriyada istehsal olunan mRNA yad maddə kimi tanındığı halda məməli hüceyrələrindən gələn təbii mRNA-nın eyni reaksiyanı yaratmadığını görüblər. Bu, onları müxtəlif mRNA növləri arasındakı əsas fərqləri araşdırmağa yönəldib.

RNA-nın kimyəvi tərkibi:

• RNA-nın əsas quruluş vahidləri olan dörd əsas (A, U, G, C) var və bu əsaslar DNA-dakı əsaslarla cütləşir.
• Karikó və Weissman məməli hüceyrələrindən əldə olunan RNA-nın əsaslarında kimyəvi modifikasiyalar olduğunu, laboratoriyada istehsal olunan mRNA-da isə həmin modifikasiyaların olmadığını kəşf ediblər.

Əsas modifikasiyalarının iltihabi cavaba təsiri:

• Tədqiqatçılar kimyəvi əsas modifikasiyalarının olub-olmadığını yoxlamaq üçün müxtəlif mRNA variantları istehsal edib və onları dendritik hüceyrələrə çatdırıblar.
• Əsas modifikasiyaları olan mRNA variantları iltihabi cavabı demək olar tamamilə aradan qaldırıb. Bu, mRNA-nın hüceyrələr tərəfindən necə tanınmasına və ona necə cavab verilməsinə yeni baxış gətirib.

Nəticə və tətbiqlər:

• Karikó və Weissman bu kəşflərinin mRNA-dan müalicə məqsədləri üçün istifadədə böyük potensial daşıdığını anlayıblar.
• Bu nəticələr 2005-ci ildə dərc olunub və mRNA texnologiyasının tibbi tətbiqlərinin inkişafında mühüm addım olub. Tədqiqat xüsusilə COVID-19 pandemiyası zamanı mRNA əsaslı peyvəndlərin sürətlə hazırlanmasına imkan verib və buna görə çox mühüm elmi töhfə hesab edilib.

Şəkil 2-də mRNA-nın ehtiva etdiyi dörd müxtəlif əsas təsvir olunub. mRNA A, U, G və C kimi qısaldılan dörd müxtəlif əsasa malikdir. Nobel mükafatçıları əsasları dəyişdirilmiş mRNA-dan iltihabi reaksiyaların (siqnal molekullarının ifrazının) qarşısını almaq və mRNA hüceyrələrə çatdırıldıqda zülal istehsalını artırmaq üçün istifadə oluna biləcəyini kəşf ediblər.

2008 və 2010-cu illərdə dərc olunan daha sonrakı tədqiqatlarda Karikó və Weissman əsas modifikasiyaları ilə istehsal edilmiş mRNA-nın çatdırılmasının modifikasiya edilməmiş mRNA ilə müqayisədə zülal istehsalını nəzərəçarpan dərəcədə artırdığını göstəriblər. Təsir zülal istehsalını tənzimləyən fermentin aktivləşməsinin azalmasından qaynaqlanırdı. Əsas modifikasiyalarının həm iltihabi cavabları azaltdığını, həm də zülal istehsalını artırdığını kəşf etməklə Karikó və Weissman mRNA-nın klinik tətbiqlərinə gedən yoldakı mühüm maneələri aradan qaldırıblar.

mRNA peyvəndləri potensiallarını reallaşdırdı

mRNA texnologiyasına maraq artmağa başlayıb və 2010-cu ildə bir neçə şirkət bu üsulu inkişaf etdirmək üçün çalışırdı. Ardınca Zika virusuna və MERS-CoV-a qarşı peyvəndlər gəlib; sonuncu SARS-CoV-2 ilə yaxından əlaqəlidir. COVID-19 pandemiyası başlayandan sonra SARS-CoV-2-nin səth zülalını kodlaşdıran, əsasları dəyişdirilmiş iki mRNA peyvəndi rekord sürətlə hazırlanıb. Təxminən 95% qoruyucu təsir bildirilib və hər iki peyvənd 2020-ci ilin dekabrında təsdiqlənib.

mRNA peyvəndlərinin hazırlanmasındakı təsirli çeviklik və sürət bu yeni platformadan digər yoluxucu xəstəliklərə qarşı peyvəndlər üçün də istifadəyə imkan verir. Gələcəkdə bu texnologiyadan müalicəvi zülalların çatdırılması və bəzi xərçəng növlərinin müalicəsi üçün də istifadə oluna bilər.

SARS-CoV-2-yə qarşı müxtəlif üsullara əsaslanan bir neçə başqa peyvənd də sürətlə təqdim olunub və birlikdə dünyada 13 milyarddan çox COVID-19 peyvənd dozası tətbiq edilib. Peyvəndlər milyonlarla həyatı xilas edib və bir çox insanda ağır xəstəliklərin qarşısını alaraq cəmiyyətlərin açılmasına və normal şəraitə qayıtmasına imkan verib. mRNA-da əsas modifikasiyalarının əhəmiyyətini ortaya qoyan fundamental nəticələri ilə bu ilin Nobel mükafatçıları dövrümüzün ən böyük sağlamlıq böhranlarından biri zamanı bu dönüş yaradan inkişafa mühüm töhfə veriblər.

Katalin Karikó 1955-ci ildə Macarıstanın Szolnok şəhərində anadan olub. 1982-ci ildə Szeged Universitetində doktorluq dərəcəsini alıb və 1985-ci ilədək Szegeddə Macarıstan Elmlər Akademiyasında doktorluqdan sonrakı tədqiqatlar aparıb. Daha sonra Philadelphiadakı Temple Universitetində və Bethesda Sağlamlıq Elmləri Universitetində doktorluqdan sonrakı tədqiqatlar aparıb. 1989-cu ildə Pensilvaniya Universitetinə dosent təyin edilib və 2013-cü ilədək bu vəzifədə qalıb. Sonra BioNTech RNA Pharmaceuticals-da vitse-prezident, daha sonra baş vitse-prezident olub. 2021-ci ildən Szeged Universitetində professor və Pensilvaniya Universitetinin Perelman Tibb Məktəbində köməkçi professor kimi çalışır.

Drew Weissman 1959-cu ildə ABŞ-ın Massachusetts ştatının Lexington şəhərində anadan olub. 1987-ci ildə Boston Universitetində MD və PhD dərəcələrini alıb. Klinik təhsilini Harvard Tibb Məktəbinin Beth Israel Deaconess Tibb Mərkəzində, doktorluqdan sonrakı tədqiqatlarını isə Milli Sağlamlıq İnstitutlarında tamamlayıb. 1997-ci ildə Weissman Pensilvaniya Universitetinin Perelman Tibb Məktəbində tədqiqat qrupunu yaradıb. O, Peyvənd Araşdırmaları üzrə Roberts Ailəsi Professoru və Penn RNA İnnovasiyaları İnstitutunun direktorudur.