Нобелевская премия по медицине 2023 года: открытия, сделавшие возможным создание mRNA-вакцин

Нобелевская премия по физиологии или медицине 2023 года присуждена Каталин Карико и Дрю Вайсману за обеспечившие создание эффективных mRNA-вакцин против COVID-19 открытия в области модификаций нуклеозидных оснований.

Открытия этих двух нобелевских лауреатов сыграли решающую роль в создании эффективных mRNA-вакцин против COVID-19 во время пандемии, начавшейся в начале 2020 года. Эти прорывные результаты коренным образом изменили наше понимание того, как mRNA взаимодействует с иммунной системой, и способствовали беспрецедентному ускорению разработки вакцин во время одной из самых серьёзных угроз здоровью человечества в современную эпоху.

Вакцины до пандемии

Вакцины стимулируют иммунный ответ против определённого патогена, давая организму преимущество при последующем контакте с ним. Вакцины на основе убитых или ослабленных вирусов существуют давно; примеры — вакцины против полиомиелита, кори и жёлтой лихорадки.

Развитие молекулярной биологии позволило создавать вакцины из отдельных вирусных компонентов вместо целых вирусов. Яркие примеры — вакцины против HPV и гепатита B. Фрагменты генетического кода вируса, кодирующие обычно поверхностные белки, использовали для получения белков, стимулирующих образование антител, блокирующих вирус.

Рисунок 1. Методы производства вакцин до пандемии COVID-19.

mRNA-вакцины: перспективная идея

В наших клетках генетическая информация, закодированная в ДНК, переносится в матричную RNA (mRNA), служащую шаблоном для производства белка.

В 1980-х внедрение эффективных методов получения mRNA без культуры клеток — технологии транскрипции in vitro — стало решающим шагом в развитии молекулярно-биологических подходов. Оно ускорило исследования в нескольких областях и показало потенциал mRNA для вакцинации и терапии. Однако перед новым направлением стояли серьёзные препятствия.

Транскрибированная in vitro mRNA считалась нестабильной и трудной для доставки. Для эффективной доставки mRNA в клетки требовались сложные липидные системы-переносчики, способные заключать её молекулы в оболочку. Эти системы разрабатывались для безопасного и эффективного поступления mRNA в клетки.

Кроме того, было замечено, что лабораторно полученная mRNA вызывает воспалительные реакции. Они стали ещё одним препятствием для разработки mRNA-препаратов и вакцин.

Эти трудности первоначально ограничили интерес к клиническому развитию технологии mRNA. Нестабильность mRNA и воспалительные ответы отрицательно влияли на первоначальный энтузиазм и потенциальное применение.

Однако по мере преодоления трудностей и накопления знаний об оптимизации mRNA и её эффективной доставке в клетки исследования mRNA-терапии и вакцин ускорялись. Особенно наглядно это проявилось в быстрой разработке mRNA-вакцин во время пандемии COVID-19.

Эти препятствия не остановили венгерского биохимика Каталин Карико, посвятившую себя разработке способов терапевтического применения mRNA. В начале 1990-х, став доцентом в University of Pennsylvania, она сохраняла верность своему замыслу, несмотря на трудности с убеждением финансирующих организаций в важности проекта.

Новым коллегой Карико в университете стал иммунолог Дрю Вайсман. Он изучал важные для иммунного надзора и активации вакциноспецифических иммунных ответов дендритные клетки. Между ними началось плодотворное сотрудничество, сосредоточенное на взаимодействии разных типов RNA с иммунной системой.

Прорывное открытие

Роль дендритных клеток:

• Карико и Вайсман наблюдали, что дендритные клетки распознают полученную в лаборатории (in vitro) mRNA как чужеродное вещество. Это запускает выделение воспалительных сигнальных молекул и активацию дендритных клеток.
• Дендритные клетки — часть иммунной системы; их задача — распознавать попавшие в организм чужеродные вещества, например микробы.

Различие между mRNA in vitro и mRNA клеток млекопитающих:

• Исследователи заметили: в то время как лабораторно полученная mRNA распознаётся как чужеродная, природная mRNA клеток млекопитающих не вызывает той же реакции. Это побудило их изучить фундаментальные различия между типами mRNA.

Химический состав RNA:

• RNA имеет четыре основания — основные строительные блоки (A, U, G, C), которые спариваются с основаниями ДНК.
• Карико и Вайсман обнаружили химические модификации оснований RNA, полученной из клеток млекопитающих, и отсутствие этих модификаций в лабораторно полученной mRNA.

Влияние модификаций оснований на воспалительный ответ:

• Чтобы проверить роль химических модификаций оснований, исследователи создали разные варианты mRNA и доставили их в дендритные клетки.
• Варианты mRNA с модифицированными основаниями почти полностью устранили воспалительный ответ. Это дало новое понимание того, как клетки распознают mRNA и реагируют на неё.

Вывод и применение:

• Карико и Вайсман поняли, что открытие обладает большим потенциалом для терапевтического, то есть лечебного, применения mRNA.
• Результаты опубликованы в 2005 году и стали важным шагом к медицинскому применению технологии mRNA. Работа позволила быстро создать mRNA-вакцины, особенно во время пандемии COVID-19, и потому была признана чрезвычайно важным научным вкладом.

На рисунке 2 показаны четыре основания mRNA, обозначаемые A, U, G и C. Нобелевские лауреаты обнаружили, что mRNA с модифицированными основаниями можно использовать для подавления воспалительных реакций (выделения сигнальных молекул) и усиления производства белка после доставки mRNA в клетки.

В дальнейших работах, опубликованных в 2008 и 2010 годах, Карико и Вайсман показали, что доставка mRNA с модифицированными основаниями по сравнению с немодифицированной mRNA значительно увеличивает производство белка. Эффект был связан со снижением активации фермента, регулирующего выработку белка. Открыв, что модификации оснований одновременно уменьшают воспалительные ответы и повышают производство белка, Карико и Вайсман устранили решающие препятствия на пути к клиническому применению mRNA.

mRNA-вакцины реализовали свой потенциал

Интерес к технологии mRNA стал расти, и в 2010 году несколько компаний уже занимались её развитием. Затем последовала работа над вакцинами против вируса Зика и MERS-CoV, близкородственного SARS-CoV-2. После начала пандемии COVID-19 в рекордные сроки разработали две mRNA-вакцины с модифицированными основаниями, кодирующие поверхностный белок SARS-CoV-2. Сообщалось о защитной эффективности около 95%; обе вакцины одобрены в декабре 2020 года.

Впечатляющие гибкость и скорость разработки mRNA-вакцин позволяют использовать платформу и против других инфекций. В будущем технология может применяться для доставки терапевтических белков и лечения некоторых видов рака.

Против SARS-CoV-2 быстро появились и другие вакцины, основанные на разных методах. В общей сложности во всём мире было введено более 13 миллиардов доз вакцин против COVID-19. Вакцины спасли миллионы жизней и предотвратили тяжёлое заболевание у многих людей, позволив обществам вновь открыться и вернуться к нормальным условиям. Благодаря фундаментальному открытию значения модификаций оснований mRNA лауреаты этого года внесли решающий вклад в это преобразование во время одного из крупнейших кризисов здравоохранения нашего времени.

Каталин Карико Родилась в 1955 году в Сольноке, Венгрия. В 1982 году получила докторскую степень в Сегедском университете; до 1985 года занималась постдокторскими исследованиями в Венгерской академии наук в Сегеде. Затем продолжила их в Университете Темпл в Филадельфии и Университете медицинских наук в Бетесде. В 1989 году назначена доцентом Пенсильванского университета и оставалась на этой должности до 2013 года. Впоследствии в BioNTech RNA Pharmaceuticals стала вице-президентом, затем старшим вице-президентом. С 2021 года является профессором Сегедского университета и адъюнкт-профессором Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета.

Дрю Вайсман Родился в 1959 году в Лексингтоне, Массачусетс, США. В 1987 году получил степени MD и PhD в Бостонском университете. Клиническую подготовку проходил в медицинском центре Beth Israel Deaconess Гарвардской медицинской школы, постдокторские исследования — в Национальных институтах здравоохранения. В 1997 году создал исследовательскую группу в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета. Он профессор исследований вакцин имени семьи Робертс и директор Института инноваций RNA Пенсильванского университета.