Premiul Nobel pentru Medicină 2023 – descoperirile care au făcut posibile vaccinurile ARNm

Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină 2023 le-a fost acordat lui Katalin Karikó și Drew Weissman pentru contribuția la dezvoltarea vaccinurilor ARNm eficiente împotriva COVID-19 — descoperirile lor privind modificările bazelor nucleozidice.

Descoperirile celor doi laureați au fost esențiale pentru vaccinurile ARNm eficiente împotriva COVID-19 în pandemia începută la începutul lui 2020. Aceste rezultate revoluționare au schimbat fundamental înțelegerea interacțiunii ARNm cu sistemul nostru imunitar și au contribuit la accelerarea fără precedent a dezvoltării vaccinurilor în timpul uneia dintre cele mai mari amenințări moderne pentru sănătatea umană.

Vaccinurile înaintea pandemiei

Vaccinurile stimulează răspunsul imun împotriva unui anumit agent patogen, oferind organismului un avantaj la o expunere ulterioară. Vaccinurile bazate pe virusuri inactivate sau atenuate există de mult; exemple sunt cele împotriva poliomielitei, rujeolei și febrei galbene.

Progresele biologiei moleculare au permis vaccinuri bazate pe componente virale individuale, în locul virusurilor întregi. Exemple importante sunt vaccinurile împotriva HPV și hepatitei B. Fragmente ale codului genetic viral au fost folosite pentru a produce proteine, în general de la suprafața virusului, care stimulează anticorpi capabili să îl blocheze.

Figura 1. Metode de producere a vaccinurilor înaintea pandemiei COVID-19.

Vaccinurile ARNm: o idee promițătoare

În celulele noastre, ADN codifică informația genetică transferată în ARN mesager (ARNm), folosit ca matriță pentru producerea proteinelor.

Introducerea, în anii 1980, a unor metode eficiente de producere a ARNm fără culturi celulare — tehnologia numită transcriere in vitro — a fost decisivă pentru aplicațiile biologiei moleculare. A accelerat cercetările în mai multe domenii și a arătat potențialul ARNm pentru vaccinuri și tratamente. Exista însă o serie de obstacole majore.

ARNm transcris in vitro era considerat instabil și greu de livrat. Introducerea eficientă în celule necesita sisteme lipidice sofisticate care să încapsuleze moleculele. Aceste sisteme de transport erau concepute pentru livrarea sigură și eficientă a ARNm în celule.

S-a observat și că ARNm produs în laborator provoca reacții inflamatorii. Aceste răspunsuri constituiau un alt obstacol pentru dezvoltarea tratamentelor și vaccinurilor bazate pe ARNm.

Obstacolele au limitat inițial entuziasmul dezvoltării clinice. Instabilitatea ARNm și reacțiile inflamatorii au afectat interesul inițial pentru tehnologie și aplicațiile sale potențiale.

Pe măsură ce dificultățile au fost depășite, iar cercetătorii au învățat să optimizeze ARNm și să îl introducă eficient în celule, cercetarea tratamentelor și vaccinurilor a accelerat. Acest lucru a devenit deosebit de evident în dezvoltarea rapidă a vaccinurilor ARNm în pandemia COVID-19.

Obstacolele nu au descurajat-o pe biochimista maghiară Katalin Karikó, dedicată dezvoltării utilizării terapeutice a ARNm. La începutul anilor 1990, ca profesor asistent la University of Pennsylvania, a rămas fidelă viziunii sale, deși convingerea finanțatorilor asupra importanței proiectului era dificilă.

Un nou coleg din universitatea ei era imunologul Drew Weissman, interesat de celulele dendritice, importante pentru supravegherea imună și activarea răspunsurilor specifice vaccinurilor. Între cei doi a început o colaborare productivă, concentrată asupra interacțiunii diferitelor tipuri de ARN cu sistemul imunitar.

Descoperirea revoluționară

Rolul celulelor dendritice:

• Karikó și Weissman au observat că celulele dendritice recunoșteau ARNm produs în laborator (in vitro) ca substanță străină. Recunoașterea declanșa eliberarea moleculelor de semnalizare inflamatorie și activarea celulelor dendritice.
• Celulele dendritice fac parte din sistemul imunitar și identifică substanțele străine pătrunse în corp, precum microbii.

Diferența dintre ARNm in vitro și cel provenit din celulele mamiferelor:

• Cercetătorii au observat că ARNm produs în laborator era recunoscut ca străin, în timp ce ARNm natural al mamiferelor nu provoca același răspuns. Aceasta i-a determinat să analizeze diferențele esențiale dintre tipurile de ARNm.

Compoziția chimică a ARN-ului:

• ARN-ul are patru baze fundamentale (A, U, G, C), care se împerechează cu bazele ADN-ului.
• Karikó și Weissman au descoperit modificări chimice ale bazelor ARN-ului obținut din celule de mamifere, absente din ARNm produs în laborator.

Efectul modificărilor bazelor asupra răspunsului inflamator:

• Cercetătorii au produs variante diferite de ARNm pentru a verifica prezența sau absența modificărilor chimice ale bazelor și le-au introdus în celulele dendritice.
• Variantele cu baze modificate au eliminat aproape complet răspunsul inflamator, oferind o perspectivă nouă asupra recunoașterii ARNm de către celule și a răspunsului lor.

Concluzie și aplicații:

• Karikó și Weissman au înțeles potențialul major al descoperirilor pentru utilizarea terapeutică a ARNm.
• Publicate în 2005, rezultatele au reprezentat un pas important pentru aplicațiile medicale ale ARNm. Lucrarea a permis mai ales dezvoltarea rapidă a vaccinurilor ARNm în pandemia COVID-19 și a fost considerată astfel o contribuție științifică de mare importanță.

Figura 2 prezintă cele patru baze diferite ale ARNm, abreviate A, U, G și C. Laureații Nobel au descoperit că ARNm cu baze modificate poate fi folosit pentru blocarea reacțiilor inflamatorii (eliberarea moleculelor de semnalizare) și creșterea producției de proteine când este introdus în celule.

În studii ulterioare, publicate în 2008 și 2010, Karikó și Weissman au demonstrat că introducerea ARNm cu baze modificate, față de ARNm nemodificat, crește semnificativ producția de proteine. Efectul provenea din activarea redusă a unei enzime care reglează producția de proteine. Descoperind că modificările bazelor reduc inflamația și cresc producția proteică, Karikó și Weissman au eliminat obstacole esențiale în calea aplicațiilor clinice ale ARNm.

Vaccinurile ARNm și-au împlinit potențialul

Interesul pentru tehnologie a început să crească, iar în 2010 mai multe companii lucrau la dezvoltarea ei. Au urmat vaccinuri împotriva virusului Zika și MERS-CoV, ultimul fiind înrudit cu SARS-CoV-2. După izbucnirea pandemiei COVID-19, două vaccinuri ARNm cu baze modificate, care codifică o proteină de suprafață SARS-CoV-2, au fost dezvoltate cu viteză record. Au fost raportate efecte protectoare de aproximativ 95% și ambele au fost aprobate în decembrie 2020.

Flexibilitatea și viteza remarcabile ale dezvoltării vaccinurilor ARNm permit folosirea platformei și pentru alte boli infecțioase. În viitor, tehnologia ar putea servi la livrarea proteinelor terapeutice și tratarea unor tipuri de cancer.

Mai multe alte vaccinuri împotriva SARS-CoV-2, bazate pe metodologii diferite, au fost introduse rapid și, împreună, la nivel mondial au fost administrate peste 13 miliarde de doze de vaccin COVID-19. Vaccinurile au salvat milioane de vieți și au prevenit boala gravă la mulți oameni, permițând redeschiderea societăților și revenirea la normal. Prin descoperirea esențială a importanței modificărilor bazelor ARNm, laureații Nobel din acest an au contribuit decisiv la acest progres transformator în timpul uneia dintre cele mai mari crize sanitare ale epocii noastre.

Katalin Karikó S-a născut în 1955 la Szolnok, în Ungaria. Și-a obținut doctoratul în 1982 la Universitatea din Szeged și a făcut cercetare postdoctorală la Academia Maghiară de Științe din Szeged până în 1985. A continuat cercetarea postdoctorală la Temple University din Philadelphia și la Universitatea de Științe ale Sănătății din Bethesda. În 1989 a fost numită profesor asistent la Universitatea din Pennsylvania, unde a rămas până în 2013. Ulterior, la BioNTech RNA Pharmaceuticals, a devenit vicepreședintă și apoi vicepreședintă senior. Din 2021 este profesoară la Universitatea din Szeged și profesoară adjunctă la Școala de Medicină Perelman a Universității din Pennsylvania.

Drew Weissman S-a născut în 1959 la Lexington, Massachusetts, SUA. A obținut titlurile MD și PhD în 1987 la Boston University. Și-a făcut pregătirea clinică la Beth Israel Deaconess Medical Center al Harvard Medical School și cercetarea postdoctorală la National Institutes of Health. În 1997 și-a creat grupul de cercetare la Școala de Medicină Perelman a Universității din Pennsylvania. Este profesor Roberts Family pentru cercetarea vaccinurilor și director al Penn Institute for RNA Innovations.