2023 წლის ნობელის პრემია მედიცინაში — აღმოჩენები, რომლებმაც mRNA ვაქცინების განვითარება შესაძლებელი გახადა
ამ სტატიაში
2023 წლის ნობელის პრემია ფიზიოლოგიასა ან მედიცინაში Katalin Karikó-სა და Drew Weissman-ს COVID-19-ის წინააღმდეგ ეფექტიანი mRNA ვაქცინების შექმნის შესაძლებლობის მომცემი ნუკლეოზიდური ფუძეების მოდიფიკაციების შესახებ აღმოჩენებისთვის მიენიჭათ.
ნობელის პრემიის ამ ორი ლაურეატის აღმოჩენები გადამწყვეტი იყო COVID-19-ის საწინააღმდეგო ეფექტიანი mRNA ვაქცინების შესაქმნელად პანდემიისას, რომელიც 2020 წლის დასაწყისში დაიწყო. ამ გარდამტეხმა მიგნებებმა ძირეულად შეცვალა ჩვენი წარმოდგენა იმაზე, როგორ ურთიერთქმედებს mRNA ჩვენს იმუნურ სისტემასთან და თანამედროვე ეპოქის ადამიანის ჯანმრთელობის ერთ-ერთი უდიდესი საფრთხის დროს ვაქცინების შექმნის უპრეცედენტო დაჩქარებას შეუწყო ხელი.
2023 წლის ნობელის პრემია მედიცინაში — შეჯამება 4 პუნქტად
1. mRNA-ის საფუძველი:
mRNA ჩვენს უჯრედებში გენეტიკურ ინფორმაციას ცილის წარმოქმნის შაბლონად აქცევს. 1980-იან წლებში in vitro ტრანსკრიფციის მეთოდმა უჯრედული კულტურის გარეშე mRNA-ის წარმოება შესაძლებელი გახადა.
2. საწყისი სირთულეები:
In vitro ტრანსკრიბირებული mRNA არასტაბილური იყო, მისი მიწოდება რთული იყო და ანთებით რეაქციებსაც იწვევდა. ამან კლინიკური გამოყენებისთვის mRNA ტექნოლოგიის განვითარების საწყისი ენთუზიაზმი შეზღუდა.
3. ფუძეების მოდიფიკაციები:
Karikó-მ და Weissman-მა აღმოაჩინეს, რომ in vitro ტრანსკრიბირებული mRNA-ის მიერ ანთებითი პასუხების გამოწვევა მის ფუძეებში ქიმიური მოდიფიკაციების არქონას უკავშირდებოდა. მათ შენიშნეს, რომ ლაბორატორიაში წარმოებული mRNA, ძუძუმწოვრების უჯრედებიდან მიღებული ბუნებრივი mRNA-ისგან განსხვავებით, ანთებით პასუხებს იწვევდა. მიზეზი უჯრედების მიერ mRNA-ის უცხო ნივთიერებად ამოცნობა იყო. მკვლევრებმა დაადგინეს, რომ ძუძუმწოვრების უჯრედების ბუნებრივი mRNA-ის ფუძეებს ქიმიური მოდიფიკაციები ჰქონდა, რომლებიც ლაბორატორიაში წარმოებულ mRNA-ს აკლდა.
4. ანთებითი პასუხის შემცირება:
ამ პრობლემის გადასალახად და in vitro ტრანსკრიბირებული mRNA-ის მიერ ანთებითი პასუხების გამოწვევის შესაჩერებლად Karikó-მ და Weissman-მა mRNA-ის ფუძეების ქიმიური მოდიფიკაცია სცადეს. მათ მიერ განხორციელებულმა მოდიფიკაციებმა უჯრედების მიერ mRNA-ის უცხო ნივთიერებად ამოცნობა შეაფერხა და ანთებითი პასუხები მნიშვნელოვნად შეამცირა. აღმოჩენამ მოხსნა mRNA-ის თერაპიულ და ვაქცინაციის გამოყენებასთან დაკავშირებული მთავარი დაბრკოლება და mRNA-ზე დაფუძნებული ვაქცინების შექმნას გზა გაუხსნა.
ვაქცინები პანდემიამდე
ვაქცინები კონკრეტული პათოგენის მიმართ იმუნური პასუხის წარმოქმნას ასტიმულირებს. ეს შემდგომი კონტაქტის შემთხვევაში ორგანიზმს დაავადებასთან ბრძოლაში საწყის უპირატესობას აძლევს. მოკლულ ან დასუსტებულ ვირუსებზე დაფუძნებული ვაქცინები დიდი ხანია არსებობს; მაგალითებია პოლიომიელიტის, წითელასა და ყვითელი ცხელების ვაქცინები.
მოლეკულური ბიოლოგიის მიღწევების შედეგად შეიქმნა ვაქცინები, რომლებიც მთლიანი ვირუსის ნაცვლად მის ცალკეულ კომპონენტებს ეფუძნება. საუკეთესო მაგალითებია HPV და B ჰეპატიტის ვაქცინებია. ვირუსის გენეტიკური კოდის მონაკვეთები, რომლებიც ჩვეულებრივ მის ზედაპირზე არსებულ ცილებს კოდირებს, გამოიყენეს ისეთი ცილების შესაქმნელად, რომლებიც ვირუსის დამბლოკველი ანტისხეულების წარმოქმნას ასტიმულირებს.
სურათი 1. ვაქცინების წარმოების მეთოდები COVID-19 პანდემიამდე.
mRNA ვაქცინები: პერსპექტიული იდეა
ჩვენს უჯრედებში დნმ-ში კოდირებული გენეტიკური ინფორმაცია საინფორმაციო RNA-ს (mRNA) გადაეცემა, რომელიც ცილის წარმოების შაბლონად გამოიყენება.
1980-იან წლებში უჯრედული კულტურის საჭიროების გარეშე mRNA-ის წარმოების ეფექტიანი მეთოდების დანერგვა, ტექნოლოგია, რომელიც in vitro ტრანსკრიფციის სახელითაა ცნობილი, მოლეკულური ბიოლოგიის გამოყენების განვითარებისთვის გადამწყვეტი ნაბიჯი გახდა. მან რამდენიმე სფეროში სამეცნიერო კვლევები დააჩქარა და აჩვენა mRNA ტექნოლოგიების პოტენციალი ვაქცინაციისა და თერაპიული მიზნებისთვის. თუმცა ამ ახალ მიმართულებას წინ სერიოზული დაბრკოლებები ეღობებოდა.
In vitro ტრანსკრიბირებული mRNA არასტაბილურად და რთულად მისაწოდებლად მიიჩნეოდა. უჯრედებამდე ეფექტიანად მისაღწევად საჭირო იყო mRNA მოლეკულების შემომსაზღვრელი დახვეწილი ლიპიდური გადამტანი სისტემების შექმნა. ეს სისტემები უჯრედებში mRNA-ის უსაფრთხო და ეფექტიანი მიწოდებისთვის იყო განკუთვნილი.
ასევე შენიშნეს, რომ ლაბორატორიაში წარმოებული mRNA ანთებით რეაქციებს, ანუ ანთებით პასუხებს, იწვევდა. ეს კიდევ ერთი დაბრკოლება გახდა mRNA-ზე დაფუძნებული თერაპიული მიდგომებისა და ვაქცინების განვითარებისთვის.
ამ დაბრკოლებებმა თავდაპირველად mRNA ტექნოლოგიის კლინიკური მიზნებით განვითარების ენთუზიაზმი შეზღუდა. მისმა არასტაბილურმა ბუნებამ და ანთებითმა პასუხებმა ტექნოლოგიისადმი საწყის ინტერესსა და პოტენციურ გამოყენებაზე უარყოფითად იმოქმედა.
თუმცა სირთულეების დაძლევასა და mRNA-ის ოპტიმიზაციისა და უჯრედებში ეფექტიანი მიწოდების შესახებ ცოდნის დაგროვებასთან ერთად mRNA-ზე დაფუძნებული თერაპიებისა და ვაქცინების კვლევა დროთა განმავლობაში დაჩქარდა. ეს განსაკუთრებით თვალსაჩინო გახდა COVID-19 პანდემიისას mRNA ვაქცინების სწრაფი განვითარების დროს.
ამ დაბრკოლებებმა თერაპიისთვის mRNA-ის გამოყენების მეთოდების განვითარებისთვის თავდადებულ უნგრელ ბიოქიმიკოს Katalin Karikó-ს ხელი ვერ ააღებინა მიზანზე. 1990-იანი წლების დასაწყისში, როდესაც პენსილვანიის უნივერსიტეტში ასისტენტ-პროფესორი იყო, პროექტის მნიშვნელობაში კვლევის დამფინანსებლების დარწმუნება უჭირდა, თუმცა mRNA-ის თერაპიულად გამოყენების ხედვის ერთგული დარჩა.
Karikó-ს უნივერსიტეტის ახალი კოლეგა იმუნოლოგი Drew Weissman-ი იყო. მას იმუნურ ზედამხედველობასა და ვაქცინაზე სპეციფიკური იმუნური პასუხების გააქტიურებაში მნიშვნელოვანი ფუნქციების მქონე დენდრიტული უჯრედები აინტერესებდა. მათ შორის დაიწყო ნაყოფიერი თანამშრომლობა, რომელიც RNA-ის სხვადასხვა ტიპის იმუნურ სისტემასთან ურთიერთქმედებაზე იყო ორიენტირებული.
გარდამტეხი აღმოჩენა
დენდრიტული უჯრედების როლი:
- Karikó-მ და Weissman-მა შენიშნეს, რომ დენდრიტული უჯრედები ლაბორატორიაში (in vitro) წარმოებულ mRNA-ს უცხო ნივთიერებად ცნობდა; ეს ამოცნობა ანთებითი სასიგნალო მოლეკულების გამოყოფასა და დენდრიტული უჯრედების გააქტიურებას იწვევდა.
- დენდრიტული უჯრედები იმუნური სისტემის ნაწილია და ორგანიზმში მოხვედრილ უცხო ნივთიერებებს, მაგალითად მიკრობებს, ამოიცნობს.
განსხვავება in vitro წარმოებულ და ძუძუმწოვრების უჯრედებიდან მიღებულ mRNA-ს შორის:
- მკვლევრებმა შენიშნეს, რომ ლაბორატორიაში წარმოებული mRNA უცხოდ აღიქმებოდა, ხოლო ძუძუმწოვრების უჯრედებიდან მიღებული ბუნებრივი mRNA იმავე რეაქციას არ იწვევდა. ამან მათ RNA-ის სხვადასხვა ტიპს შორის ძირითადი განსხვავებების ძიებისკენ უბიძგა.
RNA-ის ქიმიური შემადგენლობა:
- RNA-ს ოთხი ძირითადი სამშენებლო ფუძე აქვს (A, U, G, C) და ეს ფუძეები დნმ-ის ფუძეებს წყვილდება.
- Karikó-მ და Weissman-მა აღმოაჩინეს, რომ ძუძუმწოვრების უჯრედებიდან მიღებული RNA-ის ფუძეებს ქიმიური მოდიფიკაციები ჰქონდა, მაშინ როცა ლაბორატორიაში წარმოებულ mRNA-ს ეს მოდიფიკაციები არ გააჩნდა.
ფუძეების მოდიფიკაციების გავლენა ანთებით პასუხზე:
- იმის შესამოწმებლად, იყო თუ არა ფუძეები ქიმიურად მოდიფიცირებული, მკვლევრებმა mRNA-ის სხვადასხვა ვარიანტი შექმნეს და დენდრიტულ უჯრედებს მიაწოდეს.
- ფუძეების მოდიფიკაციების მქონე mRNA ვარიანტებმა ანთებითი პასუხი თითქმის სრულად გააქრო. ამან ახალი ხედვა მოგვცა იმაზე, როგორ ცნობენ უჯრედები mRNA-ს და როგორ პასუხობენ მას.
შედეგი და გამოყენება:
- Karikó-მ და Weissman-მა გააცნობიერეს, რომ მათი აღმოჩენა mRNA-ის თერაპიული, ანუ სამკურნალო მიზნებით გამოყენებისთვის დიდ პოტენციალს შეიცავდა.
- მიგნებები 2005 წელს გამოქვეყნდა და mRNA ტექნოლოგიის სამედიცინო გამოყენების წინსვლის მნიშვნელოვანი ნაბიჯი გახდა. კვლევამ განსაკუთრებით COVID-19 პანდემიის დროს mRNA ვაქცინების სწრაფად შექმნა გახადა შესაძლებელი და ამიტომ მეტად მნიშვნელოვან სამეცნიერო წვლილად შეფასდა.
სურათი 2 mRNA-ის ოთხ განსხვავებულ ფუძეს აჩვენებს: A, U, G და C. ნობელის პრემიის ლაურეატებმა აღმოაჩინეს, რომ ფუძემოდიფიცირებული mRNA შეიძლება გამოყენებულ იქნეს ანთებითი რეაქციების, ანუ სასიგნალო მოლეკულების გამოყოფის, შესაჩერებლად და უჯრედებისთვის mRNA-ის მიწოდებისას ცილის წარმოების გასაზრდელად.
2008 და 2010 წლებში გამოქვეყნებულ შემდგომ კვლევებში Karikó-მ და Weissman-მა აჩვენეს, რომ მოდიფიცირებული ფუძეების მქონე mRNA-ის მიწოდება, არამოდიფიცირებულ mRNA-სთან შედარებით, ცილის წარმოებას მნიშვნელოვნად ზრდიდა. ეფექტი ცილის წარმოების მარეგულირებელი ფერმენტის შემცირებული გააქტიურებით იყო განპირობებული. აღმოჩენით, რომ ფუძეების მოდიფიკაციები ანთებით პასუხებს ამცირებს და ცილის წარმოებას ზრდის, Karikó-მ და Weissman-მა mRNA-ის კლინიკური გამოყენების გზაზე გადამწყვეტი დაბრკოლებები მოხსნეს.
mRNA ვაქცინებმა თავიანთი პოტენციალი განახორციელა
mRNA ტექნოლოგიისადმი ინტერესი გაიზარდა და 2010 წელს რამდენიმე კომპანია ამ მეთოდის განვითარებაზე მუშაობდა. შემდეგ ზიკას ვირუსისა და MERS-CoV-ის საწინააღმდეგო ვაქცინებზე მუშაობა გაგრძელდა; ეს უკანასკნელი SARS-CoV-2-ის ახლო ნათესავია. COVID-19 პანდემიის დაწყების შემდეგ SARS-CoV-2-ის ზედაპირული ცილის მაკოდირებელი ორი ფუძემოდიფიცირებული mRNA ვაქცინა რეკორდული სისწრაფით შეიქმნა. აღწერილი იყო დაახლოებით 95%-იანი დამცავი ეფექტი და ორივე ვაქცინა 2020 წლის დეკემბერში დამტკიცდა.
mRNA ვაქცინების შექმნის შთამბეჭდავი მოქნილობა და სისწრაფე საშუალებას იძლევა, ახალი პლატფორმა სხვა ინფექციური დაავადებების საწინააღმდეგო ვაქცინებისთვისაც გამოიყენონ. მომავალში ეს ტექნოლოგია თერაპიული ცილების მიწოდებისა და ზოგიერთი ტიპის კიბოს მკურნალობისთვისაც შეიძლება გამოდგეს.
SARS-CoV-2-ის წინააღმდეგ სხვადასხვა მეთოდოლოგიაზე დაფუძნებული რამდენიმე სხვა ვაქცინაც სწრაფად დაინერგა და მათთან ერთად მსოფლიოში COVID-19 ვაქცინის 13 მილიარდზე მეტი დოზა გაკეთდა. ვაქცინებმა მილიონობით სიცოცხლე გადაარჩინა და მრავალ ადამიანში მძიმე დაავადება თავიდან აიცილა, რამაც საზოგადოებებს გახსნისა და ნორმალურ პირობებში დაბრუნების საშუალება მისცა. mRNA-ში ფუძეების მოდიფიკაციების მნიშვნელობის გამომვლენი ფუნდამენტური აღმოჩენებით წლევანდელმა ნობელის პრემიის ლაურეატებმა ჩვენი დროის ერთ-ერთი უდიდესი ჯანმრთელობის კრიზისისას ამ გარდამტეხ განვითარებაში გადამწყვეტი წვლილი შეიტანეს.
ნობელის პრემიისთვის ყველაზე მნიშვნელოვანი სამეცნიერო პუბლიკაციები
1. Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H. and Weissman, D. Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity 23, 165–175 (2005).
2. Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, F.A., Ludwig, J., Kato, H., Akira, S. and Weissman, D. Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Mol Ther 16, 1833–1840 (2008).
3. Anderson, B.R., Muramatsu, H., Nallagatla, S.R., Bevilacqua, P.C., Sansing, L.H., Weissman, D. and Karikó, K. Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation. Nucleic Acids Res. 38, 5884–5892 (2010).
Katalin Karikó 1955 წელს უნგრეთის ქალაქ სოლნოკში დაიბადა. დოქტორის ხარისხი 1982 წელს სეგედის უნივერსიტეტში მიიღო და 1985 წლამდე სეგედში უნგრეთის მეცნიერებათა აკადემიაში პოსტდოქტორულ კვლევებს ატარებდა. შემდეგ პოსტდოქტორული კვლევები ფილადელფიაში, Temple-ის უნივერსიტეტსა და ბეთესდის ჯანმრთელობის მეცნიერებათა უნივერსიტეტში გააგრძელა. 1989 წელს პენსილვანიის უნივერსიტეტში ასისტენტ-პროფესორად დაინიშნა და ამ პოზიციაზე 2013 წლამდე დარჩა. შემდეგ BioNTech RNA Pharmaceuticals-ში ვიცე-პრეზიდენტი, მოგვიანებით კი უფროსი ვიცე-პრეზიდენტი გახდა. 2021 წლიდან სეგედის უნივერსიტეტის პროფესორი და პენსილვანიის უნივერსიტეტის Perelman-ის მედიცინის სკოლის დამხმარე პროფესორია.
Drew Weissman 1959 წელს აშშ-ში, მასაჩუსეტსის შტატის ლექსინგტონში დაიბადა. MD და PhD ხარისხები 1987 წელს ბოსტონის უნივერსიტეტში მიიღო. კლინიკური მომზადება ჰარვარდის მედიცინის სკოლის Beth Israel Deaconess-ის სამედიცინო ცენტრში გაიარა, პოსტდოქტორული კვლევები კი ჯანმრთელობის ეროვნულ ინსტიტუტებში ჩაატარა. 1997 წელს Weissman-მა პენსილვანიის უნივერსიტეტის Perelman-ის მედიცინის სკოლაში თავისი კვლევითი ჯგუფი შექმნა. ის ვაქცინების კვლევაში Roberts-ის ოჯახის სახელობის პროფესორი და Penn-ის RNA ინოვაციების ინსტიტუტის დირექტორია.
წყაროები
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.