Medizinnobelpreis 2023 – Entdeckungen, die die Entwicklung von mRNA-Impfstoffen ermöglichten

Der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2023 wurde Katalin Karikó und Drew Weissman verliehen. Ihre Entdeckungen ermöglichten die Entwicklung wirksamer mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 und betrafen Modifikationen von Nukleosidbasen.

Die Entdeckungen dieser beiden Nobelpreisträger waren entscheidend für die Entwicklung wirksamer mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 während der Anfang 2020 ausgebrochenen Pandemie. Diese bahnbrechenden Erkenntnisse veränderten grundlegend unser Verständnis davon, wie mRNA mit unserem Immunsystem interagiert, und trugen zur beispiellosen Beschleunigung der Impfstoffentwicklung während einer der größten Bedrohungen für die menschliche Gesundheit in der modernen Zeit bei.

Impfstoffe vor der Pandemie

Impfstoffe fördern die Ausbildung einer Immunantwort gegen einen bestimmten Krankheitserreger. Dadurch erhält der Körper bei einem späteren Kontakt einen Vorsprung bei der Bekämpfung der Krankheit. Impfstoffe auf der Grundlage abgetöteter oder abgeschwächter Viren gibt es schon lange; Beispiele sind Impfstoffe gegen Polio, Masern und Gelbfieber.

Dank Fortschritten in der Molekularbiologie wurden Impfstoffe entwickelt, die auf einzelnen Virusbestandteilen statt auf ganzen Viren beruhen. Besonders gute Beispiele sind Impfstoffe gegen HPV und Hepatitis B. Teile des viralen genetischen Codes, die meist für Proteine auf der Virusoberfläche codieren, wurden genutzt, um Proteine herzustellen, die die Bildung virushemmender Antikörper anregen.

Abbildung 1. Verfahren zur Impfstoffherstellung vor der COVID-19-Pandemie.

mRNA-Impfstoffe: eine vielversprechende Idee

In unseren Zellen wird die in der DNA codierte genetische Information auf die Boten-RNA (mRNA) übertragen, die als Vorlage für die Proteinproduktion dient.

Die Einführung wirksamer Verfahren zur Herstellung von mRNA ohne Zellkulturen in den 1980er-Jahren war ein entscheidender Schritt für die Entwicklung molekularbiologischer Anwendungen. Diese als In-vitro-Transkription bekannte Technologie beschleunigte die Forschung in mehreren Bereichen und zeigte das Potenzial der mRNA-Technologien für Impfstoffe und therapeutische Zwecke. Dieser neuen Richtung standen jedoch erhebliche Hindernisse entgegen.

In vitro transkribierte mRNA galt als instabil und schwierig zu verabreichen. Um mRNA wirksam in Zellen einzubringen, mussten ausgefeilte Lipidträgersysteme entwickelt werden, die mRNA-Moleküle einkapseln. Diese Systeme sollten einen sicheren und wirksamen Transport der mRNA in die Zellen ermöglichen.

Außerdem wurde beobachtet, dass im Labor hergestellte mRNA inflammatorische Reaktionen, also Entzündungsantworten, auslöste. Diese stellten ein weiteres Hindernis für die Entwicklung mRNA-basierter Therapien oder Impfstoffe dar.

Diese Hindernisse dämpften zunächst die Begeisterung für die klinische Entwicklung der mRNA-Technologie. Die Instabilität der mRNA und die Entzündungsreaktionen beeinträchtigten das anfängliche Interesse an dieser Technologie und ihren möglichen Anwendungen.

Als diese Schwierigkeiten jedoch überwunden wurden und Wissenschaftler mehr darüber erfuhren, wie mRNA optimiert und wirksam in Zellen eingebracht werden kann, gewann die Forschung zu mRNA-basierten Therapeutika und Impfstoffen mit der Zeit an Fahrt. Besonders deutlich wurde dies bei der raschen Entwicklung mRNA-basierter Impfstoffe während der COVID-19-Pandemie.

Diese Hindernisse entmutigten die ungarische Biochemikerin Katalin Karikó nicht. Sie hatte sich der Entwicklung von Methoden zur therapeutischen Nutzung von mRNA verschrieben. Als sie Anfang der 1990er-Jahre Assistenzprofessorin an der University of Pennsylvania wurde, hatte sie Schwierigkeiten, Forschungsförderer von der Bedeutung des Projekts zu überzeugen. Dennoch hielt sie an ihrer Vision fest, mRNA therapeutisch nutzbar zu machen.

Ein neuer Kollege an Karikós Universität war der Immunologe Drew Weissman. Er interessierte sich für dendritische Zellen, die wichtige Aufgaben bei der Immunüberwachung und der Aktivierung impfstoffspezifischer Immunantworten übernehmen. Zwischen beiden entstand eine fruchtbare Zusammenarbeit, die sich darauf konzentrierte, wie verschiedene RNA-Arten mit dem Immunsystem interagieren.

Die bahnbrechende Entdeckung

Die Rolle dendritischer Zellen:

• Karikó und Weissman beobachteten, dass dendritische Zellen im Labor (in vitro) hergestellte mRNA als Fremdstoff erkannten. Diese Erkennung löste die Freisetzung inflammatorischer, also entzündungsfördernder Signalmoleküle und die Aktivierung der dendritischen Zellen aus.
• Dendritische Zellen sind Teil des Immunsystems und haben die Aufgabe, in den Körper eingedrungene Fremdstoffe, beispielsweise Mikroben, zu erkennen.

Der Unterschied zwischen in vitro hergestellter mRNA und mRNA aus Säugetierzellen:

• Die Forscher stellten fest, dass im Labor hergestellte mRNA als fremd erkannt wurde, während natürliche mRNA aus Säugetierzellen nicht dieselbe Reaktion auslöste. Das veranlasste sie, nach den grundlegenden Unterschieden zwischen den verschiedenen RNA-Arten zu fragen.

Die chemische Zusammensetzung der RNA:

• Die vier Basen A, U, G und C sind die grundlegenden Bausteine der RNA; sie paaren sich mit den Basen der DNA.
• Karikó und Weissman entdeckten chemische Modifikationen an den Basen von RNA aus Säugetierzellen, während die im Labor hergestellte mRNA diese Modifikationen nicht aufwies.

Der Einfluss von Basenmodifikationen auf die Entzündungsreaktion:

• Die Forscher stellten verschiedene mRNA-Varianten mit und ohne chemische Basenmodifikationen her und brachten diese in dendritische Zellen ein.
• Die mRNA-Varianten mit Basenmodifikationen beseitigten die Entzündungsreaktion nahezu vollständig. Dies eröffnete eine neue Sicht darauf, wie Zellen mRNA erkennen und auf sie reagieren.

Ergebnis und Anwendungen:

• Karikó und Weissman erkannten, dass ihre Entdeckungen großes Potenzial für den therapeutischen, also behandelnden Einsatz von mRNA hatten.
• Diese Ergebnisse wurden 2005 veröffentlicht und waren ein wichtiger Schritt zur Weiterentwicklung medizinischer Anwendungen der mRNA-Technologie. Die Arbeit ermöglichte insbesondere während der COVID-19-Pandemie die rasche Entwicklung mRNA-basierter Impfstoffe und wurde daher als sehr bedeutender wissenschaftlicher Beitrag angesehen.

Abbildung 2 zeigt die vier unterschiedlichen Basen der mRNA. mRNA besitzt vier Basen, abgekürzt A, U, G und C. Die Nobelpreisträger entdeckten, dass basenmodifizierte mRNA eingesetzt werden kann, um Entzündungsreaktionen, also die Freisetzung von Signalmolekülen, zu verhindern und die Proteinproduktion nach dem Einbringen von mRNA in Zellen zu steigern.

In weiteren, 2008 und 2010 veröffentlichten Studien zeigten Karikó und Weissman, dass die Verabreichung von mRNA mit Basenmodifikationen im Vergleich zu unmodifizierter mRNA die Proteinproduktion deutlich steigerte. Dieser Effekt beruhte auf der verringerten Aktivierung eines Enzyms, das die Proteinproduktion reguliert. Mit der Entdeckung, dass Basenmodifikationen sowohl Entzündungsreaktionen verringern als auch die Proteinproduktion steigern, beseitigten Karikó und Weissman entscheidende Hindernisse auf dem Weg zu klinischen Anwendungen der mRNA.

mRNA-Impfstoffe entfalten ihr Potenzial

Das Interesse an der mRNA-Technologie nahm zu, und 2010 arbeiteten mehrere Unternehmen an ihrer Weiterentwicklung. Es folgten Impfstoffprojekte gegen das Zika-Virus und MERS-CoV, das eng mit SARS-CoV-2 verwandt ist. Nach Ausbruch der COVID-19-Pandemie wurden in Rekordzeit zwei Impfstoffe mit basenmodifizierter mRNA entwickelt, die für ein Oberflächenprotein von SARS-CoV-2 codiert. Es wurde eine Schutzwirkung von etwa 95% berichtet, und beide Impfstoffe wurden im Dezember 2020 zugelassen.

Die beeindruckende Flexibilität und Geschwindigkeit bei der Entwicklung von mRNA-Impfstoffen ermöglichen es, diese neue Plattform auch für Impfstoffe gegen andere Infektionskrankheiten zu nutzen. Künftig könnte diese Technologie außerdem zur Verabreichung therapeutischer Proteine und zur Behandlung bestimmter Krebsarten eingesetzt werden.

Auch mehrere weitere Impfstoffe gegen SARS-CoV-2, die auf unterschiedlichen Verfahren beruhen, wurden rasch eingeführt. Insgesamt wurden weltweit mehr als 13 Milliarden Dosen von COVID-19-Impfstoffen verabreicht. Die Impfstoffe retteten Millionen Leben und verhinderten bei vielen Menschen schwere Erkrankungen. Sie ermöglichten die Öffnung der Gesellschaften und die Rückkehr zu normalen Verhältnissen. Mit ihren grundlegenden Erkenntnissen zur Bedeutung der Basenmodifikationen in mRNA leisteten die diesjährigen Nobelpreisträger während einer der größten Gesundheitskrisen unserer Zeit einen entscheidenden Beitrag zu dieser tiefgreifenden Entwicklung.

Katalin Karikó wurde 1955 im ungarischen Szolnok geboren. Sie promovierte 1982 an der Universität Szeged und forschte anschließend bis 1985 als Postdoktorandin an der Ungarischen Akademie der Wissenschaften in Szeged. Danach arbeitete sie als Postdoktorandin an der Temple University in Philadelphia und der Universität für Gesundheitswissenschaften in Bethesda. 1989 wurde sie zur Assistenzprofessorin an der University of Pennsylvania ernannt und blieb bis 2013 in dieser Position. Anschließend wurde sie bei BioNTech RNA Pharmaceuticals Vizepräsidentin und später Senior Vice President. Seit 2021 ist sie Professorin an der Universität Szeged und Adjunct Professor an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania.

Drew Weissman wurde 1959 in Lexington, Massachusetts, in den Vereinigten Staaten geboren. Er erwarb 1987 die Abschlüsse MD und PhD an der Boston University. Seine klinische Ausbildung absolvierte er am Beth Israel Deaconess Medical Center der Harvard Medical School und seine Postdoktorandenforschung an den National Institutes of Health. 1997 gründete Weissman seine Forschungsgruppe an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania. Er ist Roberts Family Professor für Impfstoffforschung und Direktor des Penn Institute for RNA Innovation.