جایزه نوبل پزشکی 2023 – کشف‌هایی که توسعه واکسن‌های mRNA را ممکن کردند
در این مقاله
جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی 2023 به Katalin Karikó و Drew Weissman برای ممکن کردن توسعه واکسن‌های مؤثر mRNA علیه COVID-19 از طریق کشف‌هایشان درباره تغییرات بازهای نوکلئوزیدی اعطا شد.
کشف‌های این دو دانشمند برنده نوبل برای توسعه واکسن‌های مؤثر mRNA علیه COVID-19 در جریان همه‌گیری آغازشده در اوایل 2020 اهمیت حیاتی داشت. این یافته‌های پیشگامانه، درک ما از چگونگی تعامل mRNA با دستگاه ایمنی را از بنیاد تغییر داد و به افزایش بی‌سابقه سرعت توسعه واکسن در جریان یکی از بزرگ‌ترین تهدیدهای سلامت انسان در دوران مدرن کمک کرد.
خلاصه جایزه نوبل پزشکی 2023 در 4 نکته
1. مبنای mRNA:
mRNA اطلاعات ژنتیکی سلول‌هایمان را به الگویی برای تولید پروتئین تبدیل می‌کند. در دهه 1980، تولید mRNA بدون کشت سلولی با روش رونویسی درون‌شیشه‌ای ممکن شد.
2. چالش‌های اولیه:
mRNA رونویسی‌شده درون‌شیشه‌ای ناپایدار بود، رساندن آن دشوار بود و واکنش‌های التهابی ایجاد می‌کرد. این موضوع شور اولیه برای توسعه فناوری mRNA در کاربردهای بالینی را محدود کرد.
3. تغییرات بازها:
Karikó و Weissman کشف کردند ایجاد پاسخ‌های التهابی توسط mRNA رونویسی‌شده درون‌شیشه‌ای ناشی از نبود تغییرات شیمیایی در بازهای mRNA است. آن‌ها مشاهده کردند mRNA تولیدشده در آزمایشگاه، برخلاف mRNA طبیعی سلول‌های پستانداران، موجب پاسخ‌های التهابی می‌شود. این پاسخ‌ها از شناسایی mRNA به‌عنوان ماده‌ای بیگانه توسط سلول‌ها ناشی می‌شد. پژوهشگران دریافتند بازهای mRNA طبیعی سلول‌های پستانداران تغییرات شیمیایی دارند که در mRNA تولیدشده در آزمایشگاه وجود ندارند.
4. کاهش پاسخ التهابی:
Karikó و Weissman برای غلبه بر این مشکل و جلوگیری از ایجاد پاسخ‌های التهابی توسط mRNA رونویسی‌شده درون‌شیشه‌ای، ایجاد تغییرات شیمیایی در بازهای mRNA را آزمودند. این تغییرات مانع شناسایی mRNA به‌عنوان ماده‌ای بیگانه توسط سلول‌ها شدند و پاسخ‌های التهابی را تا حد زیادی کاهش دادند. این کشف مانع بزرگی را از سر راه کاربرد mRNA در درمان و واکسن برداشت و راه توسعه واکسن‌های مبتنی بر mRNA را گشود.
واکسن‌ها پیش از همه‌گیری
واکسن‌ها شکل‌گیری پاسخ ایمنی علیه عامل بیماری‌زای مشخصی را تحریک می‌کنند. این امر در مواجهه بعدی، برای مبارزه با بیماری به بدن مزیت آغازین می‌دهد. واکسن‌های مبتنی بر ویروس‌های کشته‌شده یا تضعیف‌شده از مدت‌ها پیش وجود داشته‌اند؛ واکسن‌های فلج اطفال، سرخک و تب زرد نمونه‌های آن‌ها هستند.
به کمک پیشرفت‌های زیست‌شناسی مولکولی، واکسن‌هایی مبتنی بر اجزای جداگانه ویروس، به جای ویروس کامل، توسعه یافتند. بهترین نمونه‌های آن HPV و واکسن‌های هپاتیت-B هستند. بخش‌هایی از کد ژنتیکی ویروس، معمولاً با رمزگذاری پروتئین‌های سطح ویروس، برای تولید پروتئین‌هایی به کار رفتند که شکل‌گیری پادتن‌های مهارکننده ویروس را تحریک می‌کنند.
شکل 1. روش‌های تولید واکسن پیش از همه‌گیری COVID-19.
واکسن‌های mRNA: ایده‌ای نویدبخش
در سلول‌های ما، اطلاعات ژنتیکی موجود در DNA به RNA پیام‌رسان (mRNA) منتقل می‌شود که به‌عنوان الگوی تولید پروتئین به کار می‌رود.
در دهه 1980، معرفی روش‌های مؤثر تولید mRNA بدون نیاز به کشت سلولی، یعنی فناوری معروف به رونویسی درون‌شیشه‌ای، گامی تعیین‌کننده در توسعه کاربردهای زیست‌شناسی مولکولی بود. این فناوری با شتاب دادن به پیشرفت پژوهش‌های علمی در چندین حوزه، ظرفیت فناوری‌های mRNA را برای اهداف واکسنی و درمانی نشان داد. با این حال، موانع جدی بر سر راه این مسیر جدید قرار داشت.
mRNA رونویسی‌شده درون‌شیشه‌ای ناپایدار و دشوار برای رساندن به شمار می‌رفت. برای رساندن مؤثر mRNA به سلول‌ها، توسعه سامانه‌های حامل لیپیدی پیشرفته برای محصور کردن مولکول‌های mRNA ضروری بود. این سامانه‌های حامل برای رساندن ایمن و مؤثر mRNA به سلول‌ها طراحی شده بودند.
همچنین مشاهده شد mRNA تولیدشده در آزمایشگاه موجب واکنش‌های التهابی، یعنی پاسخ‌های ایجادکننده التهاب، می‌شود. این پاسخ‌ها مانع دیگری در توسعه کاربردهای درمانی یا واکسن‌های مبتنی بر mRNA بودند.
این موانع در ابتدا شور توسعه فناوری mRNA برای اهداف بالینی را محدود کردند. ماهیت ناپایدار mRNA و پاسخ‌های التهابی، علاقه اولیه به این فناوری و کاربردهای بالقوه آن را تحت تأثیر منفی قرار دادند.
با این حال، با غلبه بر این چالش‌ها و افزایش دانش دانشمندان درباره بهینه‌سازی mRNA و رساندن مؤثر آن به سلول‌ها، پژوهش‌های درمان‌ها و واکسن‌های مبتنی بر mRNA به‌تدریج شتاب گرفت. این امر به‌ویژه در توسعه سریع واکسن‌های مبتنی بر mRNA طی همه‌گیری COVID-19 آشکار شد.
این موانع دانشمند مجارستانی متعهد به توسعه روش‌های استفاده درمانی از mRNA، یعنی زیست‌شیمی‌دان Katalin Karikó را دلسرد نکرد. او در اوایل دهه 1990، زمانی که استادیار University of Pennsylvania شد، با وجود دشواری در قانع کردن تأمین‌کنندگان بودجه پژوهشی درباره اهمیت پروژه، به چشم‌انداز کاربرد درمانی mRNA وفادار ماند.
یکی از همکاران جدید Karikó در دانشگاه، ایمنی‌شناس Drew Weissman بود. او به سلول‌هایی با نقش‌های مهم در پایش ایمنی و فعال‌سازی پاسخ‌های ایمنی اختصاصی واکسن، یعنی سلول‌های دندریتیک علاقه داشت. همکاری پرباری میان این دو آغاز شد که بر چگونگی تعامل انواع مختلف RNA با دستگاه ایمنی تمرکز داشت.
کشف پیشگامانه
نقش سلول‌های دندریتیک:
- Karikó و Weissman مشاهده کردند سلول‌های دندریتیک، mRNA تولیدشده در آزمایشگاه (درون‌شیشه‌ای) را ماده‌ای بیگانه می‌شناسند و این شناسایی موجب آزاد شدن مولکول‌های پیام‌رسان التهابی (ایجادکننده التهاب) و فعال شدن سلول‌های دندریتیک می‌شود.
- سلول‌های دندریتیک بخشی از دستگاه ایمنی هستند و شناسایی مواد بیگانه واردشده به بدن (برای مثال میکروب‌ها) را بر عهده دارند.
تفاوت mRNA درون‌شیشه‌ای و mRNA سلول‌های پستانداران:
- پژوهشگران دریافتند در حالی که mRNA تولیدشده در آزمایشگاه بیگانه شناخته می‌شود، mRNA طبیعی سلول‌های پستانداران همان واکنش را نشان نمی‌دهد. این امر آن‌ها را به بررسی تفاوت‌های بنیادی میان انواع مختلف mRNA سوق داد.
ترکیب شیمیایی RNA:
- RNA چهار باز (A, U, G, C) دارد که واحدهای سازنده بنیادی آن هستند و با بازهای DNA مطابقت دارند.
- Karikó و Weissman کشف کردند بازهای RNA گرفته‌شده از سلول‌های پستانداران تغییرات شیمیایی دارند، اما mRNA تولیدشده در آزمایشگاه فاقد این تغییرات است.
تأثیر تغییرات بازها بر پاسخ التهابی:
- پژوهشگران برای بررسی وجود یا نبود تغییرات شیمیایی بازها، گونه‌های مختلف mRNA را تولید کردند و آن‌ها را به سلول‌های دندریتیک رساندند.
- گونه‌های mRNA دارای تغییرات بازها، پاسخ التهابی را تقریباً به‌طور کامل از میان بردند. این امر دیدگاه تازه‌ای درباره چگونگی شناسایی mRNA توسط سلول‌ها و واکنش به آن ایجاد کرد.
نتیجه و کاربردها:
- Karikó و Weissman دریافتند کشف‌هایشان ظرفیت بالایی برای استفاده از mRNA با اهداف درمانی دارد.
- این یافته‌ها در 2005 منتشر شدند و گام مهمی برای پیشبرد کاربردهای پزشکی فناوری mRNA بودند. این مطالعه، به‌ویژه طی همه‌گیری COVID-19، توسعه سریع واکسن‌های مبتنی بر mRNA را ممکن کرد و از این رو سهم علمی بسیار مهمی تلقی شد.
در شکل 2 نمایشی از چهار باز متفاوت موجود در mRNA دیده می‌شود. mRNA چهار باز متفاوت با اختصارات A, U, G و C دارد. دانشمندان برنده نوبل کشف کردند mRNA با بازهای تغییریافته می‌تواند برای جلوگیری از واکنش‌های التهابی (آزاد شدن مولکول‌های پیام‌رسان) و افزایش تولید پروتئین هنگام رساندن mRNA به سلول‌ها به کار رود.
در مطالعات بعدی منتشرشده در 2008 و 2010، Karikó و Weissman نشان دادند رساندن mRNA تولیدشده با تغییرات بازها، نسبت به mRNA تغییریافته‌نبوده، تولید پروتئین را به‌طور چشمگیری افزایش می‌دهد. این اثر ناشی از کاهش فعال‌سازی آنزیمی بود که تولید پروتئین را تنظیم می‌کند. Karikó و Weissman با کشف اینکه تغییرات بازها هم پاسخ‌های التهابی را کاهش می‌دهد و هم تولید پروتئین را افزایش می‌دهد، موانع حیاتی مسیر کاربردهای بالینی mRNA را از میان برداشتند.
واکسن‌های mRNA ظرفیت خود را محقق کردند
علاقه به فناوری mRNA رو به افزایش گذاشت و در 2010 چند شرکت برای توسعه این روش کار می‌کردند. واکسن‌های علیه ویروس زیکا و MERS-CoV دنبال شدند؛ مورد دوم ارتباط نزدیکی با SARS-CoV-2 دارد. پس از آغاز همه‌گیری COVID-19، دو واکسن mRNA با بازهای تغییریافته که پروتئین سطحی SARS-CoV-2 را رمزگذاری می‌کنند، با سرعتی بی‌سابقه توسعه یافتند. اثر محافظتی حدود 95% گزارش شد و هر دو واکسن در دسامبر 2020 تأیید شدند.
انعطاف‌پذیری و سرعت چشمگیر توسعه واکسن‌های mRNA، استفاده از این بستر جدید را برای واکسن‌های علیه دیگر بیماری‌های عفونی نیز ممکن می‌کند. در آینده، این فناوری می‌تواند برای رساندن پروتئین‌های درمانی و درمان برخی انواع سرطان نیز به کار رود.
چند واکسن دیگر علیه SARS-CoV-2 با روش‌های متفاوت نیز به‌سرعت معرفی شدند و در مجموع، در سراسر جهان بیش از 13 میلیارد دوز واکسن COVID-19 تزریق شد. واکسن‌ها جان میلیون‌ها نفر را نجات دادند و از بیماری شدید در بسیاری جلوگیری کردند و بازگشایی جوامع و بازگشت به شرایط عادی را ممکن ساختند. دانشمندان برنده نوبل امسال با یافته‌های بنیادی‌شان درباره اهمیت تغییرات بازها در mRNA، در جریان یکی از بزرگ‌ترین بحران‌های سلامت عصر ما سهمی حیاتی در این تحول داشتند.
مهم‌ترین مقالات علمی برای جایزه نوبل
1. Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H. and Weissman, D. Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity 23, 165–175 (2005).
2. Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, F.A., Ludwig, J., Kato, H., Akira, S. and Weissman, D. Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Mol Ther 16, 1833–1840 (2008).
3. Anderson, B.R., Muramatsu, H., Nallagatla, S.R., Bevilacqua, P.C., Sansing, L.H., Weissman, D. and Karikó, K. Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation. Nucleic Acids Res. 38, 5884–5892 (2010).
Katalin Karikó در 1955 در شهر Szolnok مجارستان متولد شد. مدرک دکتری خود را در 1982 از دانشگاه Szeged گرفت و تا 1985 پژوهش پسادکتری را در آکادمی علوم مجارستان در Szeged انجام داد. سپس در دانشگاه Temple در Philadelphia و دانشگاه علوم بهداشت Bethesda پژوهش پسادکتری انجام داد. در 1989 به استادیاری دانشگاه پنسیلوانیا منصوب شد و تا 2013 در این سمت ماند. سپس در BioNTech RNA Pharmaceuticals معاون رئیس و بعد معاون ارشد رئیس شد. از 2021 استاد دانشگاه Szeged و استاد وابسته دانشکده پزشکی Perelman دانشگاه پنسیلوانیا است.
Drew Weissman در 1959 در Lexington، Massachusetts، ایالات متحده متولد شد. مدارک MD, PhD خود را در 1987 از دانشگاه Boston دریافت کرد. آموزش بالینی‌اش را در مرکز پزشکی Beth Israel Deaconess دانشکده پزشکی Harvard و پژوهش پسادکتری‌اش را در مؤسسه‌های ملی سلامت انجام داد. در 1997، Weissman گروه پژوهشی خود را در دانشکده پزشکی Perelman دانشگاه Pennsylvania بنیان گذاشت. او استاد خانواده Roberts در پژوهش واکسن و مدیر مؤسسه نوآوری‌های RNA در Penn است.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.