Medizinnobelpreis 2024 für die Entdeckung der MikroRNA und ihrer Rolle bei der Genregulation

Der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2024 wurde am 10. Oktober 2024 Victor Ambros und Gary Ruvkun für die Entdeckung der MikroRNA und ihrer Rolle bei der posttranskriptionellen Genregulation verliehen.

Die Arbeiten dieser beiden Wissenschaftler machten ein grundlegendes Prinzip deutlich, wie die Genaktivität reguliert wird, und ermöglichten ein grundlegend neues Verständnis der Entwicklung und Funktion mehrzelliger Organismen. Diese bedeutende Entdeckung offenbarte einen Regulationsmechanismus, mit dem genetische Information auf zuvor unbekannte Weise kontrolliert werden kann.

Regulation genetischer Information: Die Grundlage der Unterschiede im menschlichen Körper

Alle Zellen unseres Körpers besitzen dieselbe genetische Information in ihrer DNA. Warum haben unterschiedliche Zelltypen wie Muskel- und Nervenzellen dennoch völlig verschiedene Eigenschaften? Die Antwort liegt in der Genregulation. Sie ermöglicht jeder Zelle, nur die für sie geeigneten Anweisungen auszuwählen und auszuführen. Wir wissen, dass genetische Information meist von der DNA auf die Boten-RNA (mRNA) und von dort auf die Maschinerie zur Proteinproduktion übertragen wird. Dieser Informationsfluss verarbeitet die genetischen Anweisungen zur Herstellung bestimmter Proteine und ermöglicht jedem Zelltyp, seine besonderen Funktionen zu erfüllen.

Fehler in diesem System können jedoch schwere Erkrankungen verursachen. Krebs, Diabetes oder Autoimmunerkrankungen können die Folge solcher Regulationsfehler sein. Deshalb wurde das Verständnis der Genregulation zu einem vorrangigen Forschungsziel.

Abbildung 1: Der Fluss genetischer Information von der DNA zur mRNA und weiter zu Proteinen. In der DNA aller Körperzellen ist dieselbe genetische Information gespeichert. Die Genaktivität muss jedoch präzise reguliert werden, damit in jedem Zelltyp nur die richtige Gruppe von Genen aktiv ist.

• Verwandtes Thema: Medizinnobelpreis 2023 – Entdeckungen, die die Entwicklung von mRNA-Impfstoffen ermöglichten

Die Entdeckung der MikroRNA: Eine neue Dimension der Genregulation

Bei ihren Untersuchungen der komplexen Mechanismen der Genregulation entdeckten Victor Ambros und Gary Ruvkun eine neue, als MikroRNA bezeichnete Klasse von RNA. MikroRNAs spielen eine entscheidende Rolle bei der Genregulation, indem sie die Expression bestimmter Gene hemmen. Diese Funktion ermöglicht es jeder Zelle, ihre speziellen Aufgaben zu erfüllen, obwohl die genetische Information in den verschiedenen Zellen gleich ist.

Ambros und Ruvkun untersuchten MikroRNAs zunächst bei einem relativ einfach aufgebauten, 1 mm langen runden Wurm namens C. elegans. Dieser Modellorganismus besitzt viele spezialisierte Zelltypen wie Muskel- und Nervenzellen und eignet sich daher sehr gut zur Untersuchung der Entwicklung mehrzelliger Organismen. Ambros und Ruvkun untersuchten bei den als lin-4 und lin-14 bekannten beiden mutierten Wurmformen Störungen im zeitlichen Ablauf der Aktivierung bestimmter genetischer Programme. Das Gen lin-4 produzierte ein kurzes RNA-Molekül, das keinen Code zur Proteinherstellung enthielt. Es zeigte sich, dass dieses Molekül lin-14 hemmte. Ruvkun zeigte, dass diese Hemmung nicht auf der Ebene der mRNA, sondern bei der Proteinproduktion stattfand.

WICHTIGER HINWEIS: MikroRNA (miRNA) ist ein kleines RNA-Molekül, das der Genregulation dient und nicht für ein Protein codiert. Boten-RNA (mRNA) trägt dagegen die Anweisungen, die für die Proteinproduktion benötigt werden. MikroRNAs binden an mRNAs, unterdrücken deren Funktion und kontrollieren so die Proteinsynthese.

Diese Arbeiten wurden 1993 in Cell veröffentlicht und fanden zunächst wenig Beachtung in der Wissenschaft. Damals hielt man diesen Mechanismus für eine Besonderheit von C. elegans, die für andere Lebewesen keine Bedeutung habe. Im Jahr 2000 veröffentlichte Ruvkuns Forschungsgruppe jedoch eine Untersuchung, die zeigte, dass eine weitere, als let-7 bekannte MikroRNA im gesamten Tierreich konserviert ist. Dadurch erhielt die universelle Rolle der MikroRNAs bei der Genregulation deutlich mehr Aufmerksamkeit.

Abbildung 2: (A) C. elegans ist ein nützlicher Modellorganismus, um zu verstehen, wie sich unterschiedliche Zelltypen entwickeln. (B) Ambros und Ruvkun untersuchten die beiden Mutantenformen, lin-4 und lin-14. Ambros hatte gezeigt, dass lin-4 auf lin-14 negativ regulierend wirkt. (C) Ambros entdeckte, dass lin-4 ein kleines, nicht für ein Protein codierendes RNA-Molekül namens MikroRNA codiert. Ruvkun klonierte lin-14, und beide Wissenschaftler stellten fest, dass die lin-4 -MikroRNA-Sequenz zu einer Sequenz in lin-14 komplementär ist.

Die universelle und lebenswichtige Rolle der MikroRNAs

Heute wissen wir, dass die meisten mehrzelligen Organismen einschließlich des Menschen mehr als tausend MikroRNA-Gene besitzen und diese Moleküle eine universelle Rolle bei der Genregulation spielen. MikroRNAs binden an bestimmte mRNAs und hemmen die Proteinproduktion oder führen zum Abbau der mRNA. Eine MikroRNA kann viele unterschiedliche Gene regulieren; umgekehrt kann ein Gen durch mehrere MikroRNAs reguliert werden. Dadurch lassen sich Gennetzwerke koordinieren und fein abstimmen.

Abbildung 3: Ruvkun klonierte ein zweites für MikroRNA codierendes Gen namens let-7. Dieses Gen ist evolutionär konserviert. Heute ist bekannt, dass die Regulation durch MikroRNAs unter mehrzelligen Organismen universell ist.

Dieser universelle Mechanismus der MikroRNAs spielt auch beim Schutz von Pflanzen vor Virusinfektionen eine Rolle. Andrew Z. Fire und Craig C. Mello, die 2006 den Nobelpreis erhielten, beschrieben die RNA-Interferenz und zeigten, dass bestimmte mRNA-Moleküle durch Zugabe doppelsträngiger RNA inaktiviert werden können.

MikroRNAs und ihre wichtige Rolle beim Verständnis von Krankheiten

Die Entdeckung der MikroRNAs zeigte ihre grundlegende Rolle bei Entwicklung und Funktion von Organismen. Ohne MikroRNAs können sich Zellen und Gewebe nicht normal entwickeln. Untersuchungen zeigen, dass Störungen ihrer Regulation zur Krebsentstehung beitragen können und dass Mutationen in MikroRNA-codierenden Genen unter anderem angeborenen Hörverlust sowie Augen- und Skelettveränderungen verursachen können. Ein weiteres Beispiel für ihre Bedeutung ist das DICER1-Syndrom: Eine Mutation in einem für die MikroRNA-Produktion benötigten Protein führt zu diesem seltenen, aber schweren Syndrom, das Krebs in verschiedenen Organen und Geweben verursacht.

Abbildung 4: Die bahnbrechende Entdeckung der MikroRNAs war unerwartet und eröffnete eine neue Dimension der Genregulation.

Diese unerwartete Entdeckung von Ambros und Ruvkun eröffnete der Genregulation eine neue Dimension und vertiefte zugleich unser Verständnis der Grundlagen mehrzelliger Lebensformen. Ihre Arbeiten zeigen, dass nicht nur die genetische Information selbst, sondern auch ihre Nutzung von entscheidender Bedeutung ist. Das Verständnis der MikroRNAs könnte deshalb bei der künftigen Behandlung von Krankheiten eine wichtige Rolle spielen und die Entwicklung neuer, auf diese Moleküle gerichteter Therapien ermöglichen.

*

Gibt es ein zugelassenes Krebsmedikament, das MikroRNAs verwendet?

Obwohl die MikroRNA-Forschung neue Strategien für die Krebsbehandlung eröffnet hat, gibt es bislang kein zugelassenes Krebsmedikament, das MikroRNAs unmittelbar verwendet. Allerdings befinden sich gegen MikroRNAs gerichtete Therapien in der Entwicklung und sind vielversprechend.

Diese Strategien beruhen meist auf zwei Ansätzen:

1. Hemmung von MikroRNAs (Antagonisten): Bestimmte bei Krebs überaktive MikroRNAs tragen zur Tumorentstehung bei, indem sie die normale Zellregulation stören. Moleküle, die diese MikroRNAs hemmen sollen, bieten einen Ansatz zur Unterdrückung des Krebszellwachstums. AntimiR ist die Bezeichnung für solche antagonistischen Moleküle, die bestimmte MikroRNAs hemmen und damit ihre Funktion ausschalten. Da einige MikroRNAs wie miR-21 als Onkogene wirken, könnte ihre gezielte Hemmung bei der Krebsbehandlung wirksam sein.

2. MikroRNA-Therapie (Agonisten): MikroRNAs, die bei der Krebsentstehung ihre Funktion verlieren, besitzen tumorsuppressive Eigenschaften. Ihre Reaktivierung könnte das Wachstum von Krebszellen stoppen. MikroRNA-Mimetika sollen verlorene oder unterdrückte MikroRNAs ersetzen und Krebszellen zu ihrer normalen Funktionsweise zurückführen.

Zusammenfassend laufen weiterhin klinische Untersuchungen zu MikroRNA-gerichteten Therapien. Einige zeigen in frühen klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse. Bislang wurde jedoch noch kein MikroRNA-basiertes Krebsmedikament für den klinischen Einsatz zugelassen.

*

Victor Ambros wurde 1953 in Hanover im US-Bundesstaat New Hampshire geboren. Er promovierte 1979 am Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Cambridge, MA, und forschte dort von 1979-1985 als Postdoktorand. 1985 wurde er leitender Forscher an der Harvard University in Cambridge, MA. Von 1992-2007 war er Professor an der Dartmouth Medical School. Derzeit hat er die Silverman-Professur für Naturwissenschaften an der Medizinischen Fakultät der University of Massachusetts inne.

Gary Ruvkun wurde 1952 in Berkeley im US-Bundesstaat Kalifornien geboren. Er promovierte 1982 an der Harvard University und forschte von 1982-1985 als Postdoktorand am Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Cambridge, MA. 1985 wurde er leitender Forscher am Massachusetts General Hospital und an der Harvard Medical School. Derzeit ist er Professor für Genetik an der Harvard University.

*

Die wissenschaftlichen Arbeiten hinter dem Nobelpreis

Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y

Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4

Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556