Premiul Nobel pentru Medicină 2024 a fost acordat pentru descoperirea microRNA și rolul său în reglarea genelor

Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină 2024 a fost acordat la 10 octombrie 2024 lui Victor Ambros și Gary Ruvkun pentru descoperirea microRNA și rolul acestor molecule în reglarea posttranscripțională a genelor.

Cercetările celor doi oameni de știință au dezvăluit un principiu fundamental despre modul în care este reglată activitatea genelor , revoluționând înțelegerea dezvoltării și funcționării organismelor pluricelulare. Descoperirea a evidențiat un mecanism de reglare care permite controlul informației genetice într-un mod necunoscut anterior.

Reglarea informației genetice: baza diferențelor dintre celulele corpului uman

Toate celulele corpului nostru au aceeași informație DNA . Atunci de ce tipuri diferite de celule, precum cele musculare și nervoase, au caracteristici complet diferite? Răspunsul constă în reglarea genelor, care permite fiecărei celule să selecteze și să execute numai instrucțiunile potrivite. Știm că informația genetică urmează, de regulă, un traseu de la DNA la RNA mesager (mRNA) și apoi la mecanismele de producere a proteinelor. Prin prelucrarea instrucțiunilor necesare anumitor proteine, acest flux permite fiecărui tip celular să își îndeplinească funcțiile specifice.

Dacă apare însă o eroare în acest sistem, se pot dezvolta boli grave. Cancerul, diabetul sau bolile autoimune pot fi consecințe ale unor asemenea erori de reglare. De aceea, înțelegerea reglării genelor a devenit un obiectiv prioritar al cercetării.

Figura 1: Fluxul informației genetice de la DNA la mRNA și apoi la proteine. În DNA-ul tuturor celulelor corpului este stocată aceeași informație genetică. Totuși, activitatea genelor trebuie reglată precis, astfel încât numai grupul potrivit de gene să fie activ în fiecare tip celular.

• Subiect conex: Premiul Nobel pentru Medicină 2023 – Descoperirile care au făcut posibile vaccinurile mRNA

Descoperirea microRNA: o nouă dimensiune a reglării genelor

Cercetând mecanismele complexe ale reglării genelor, Victor Ambros și Gary Ruvkun au descoperit o nouă clasă de RNA , numită microRNA. Aceste molecule au un rol esențial în reglarea genelor, împiedicând expresia anumitor gene. Funcția lor permite fiecărei celule să își îndeplinească rolul specific, deși informația genetică este aceeași de la o celulă la alta.

Ambros și Ruvkun au studiat inițial microRNA la un nematod relativ simplu, lung de 1 mm, un vierme cilindric numit C. elegans . Deoarece are numeroase tipuri de celule specializate, precum cele musculare și nervoase, organismul-model este foarte potrivit pentru studiul dezvoltării organismelor pluricelulare. Ambros și Ruvkun au investigat mutanții lin-4 și lin-14 , două tipuri de viermi la care era perturbat momentul activării anumitor programe genetice. lin-4 producea o moleculă scurtă de RNA care nu conținea cod pentru producerea unei proteine și s-a observat că aceasta suprima gena lin-14 . Ruvkun a arătat că suprimarea nu avea loc la nivelul mRNA, ci în etapa producerii proteinei.

NOTĂ IMPORTANTĂ: MicroRNA (miRNA) este o moleculă mică de RNA care reglează genele și nu codifică proteine. RNA mesager (mRNA) este molecula care poartă instrucțiunile necesare producerii proteinelor. MicroRNA se leagă de mRNA și îi suprimă funcția, controlând astfel sinteza proteică.

Aceste cercetări au fost publicate în 1993 în Cell și inițial nu au atras prea multă atenție. La acea vreme se considera că mecanismul se aplica numai speciei C. elegans și nu era relevant pentru alte viețuitoare. În 2000 însă, grupul lui Ruvkun a publicat un studiu care arăta că un alt microRNA, numit let-7, era conservat în întregul regn animal , atrăgând mult mai multă atenție asupra rolului universal al microRNA în reglarea genelor.

Figura 2: (A) C. elegans este un organism-model util pentru înțelegerea dezvoltării diferitelor tipuri de celule. (B) Pentru Ambros și Ruvkun, lin-4 și lin-14 au fost mutanții studiați. Ambros a arătat că lin-4 are un rol de reglare negativă asupra lin-14 . (C) Ambros a descoperit că lin-4 codifică o moleculă mică de RNA necodant, numită microRNA. Ruvkun a clonat gena lin-14 , iar cei doi oameni de știință au observat că lin-4 prezintă o secvență microRNA care se potrivește cu o secvență complementară din lin-14, la nivelul acestei gene.

Rolul universal și vital al microRNA

Știm astăzi că majoritatea organismelor pluricelulare, inclusiv oamenii, au peste o mie de gene microRNA, iar moleculele au un rol universal în reglarea genelor. MicroRNA se leagă de anumite mRNA, împiedicând producerea proteinelor sau determinând degradarea mRNA. Un microRNA poate regla mai multe gene, iar o genă poate fi reglată de mai multe microRNA. Astfel este posibilă coordonarea și reglarea fină a rețelelor genice.

Figura 3: Ruvkun a clonat o a doua genă care codifică microRNA, let-7. Gena a fost conservată în evoluție, iar astăzi știm că reglarea prin microRNA este universală în rândul organismelor pluricelulare.

Acest mecanism universal al microRNA participă și la protejarea plantelor împotriva infecțiilor virale. Andrew Z. Fire și Craig C. Mello, laureații Premiului Nobel din 2006, au descris interferența RNA, arătând că anumite molecule mRNA pot fi inactivate prin introducerea de RNA dublu catenar.

Rolul important al microRNA în înțelegerea bolilor

Descoperirea microRNA a evidențiat rolul lor fundamental în dezvoltarea și funcționarea organismelor. Fără microRNA, celulele și țesuturile nu se pot dezvolta normal. Cercetările arată că tulburările reglării microRNA pot contribui la cancer, iar mutațiile genelor care le codifică pot provoca pierderea congenitală a auzului și afecțiuni oculare sau scheletice. Un alt exemplu al importanței lor este sindromul DICER1: mutația uneia dintre proteinele necesare producerii microRNA provoacă acest sindrom rar, dar grav, care determină cancere în diferite organe și țesuturi.

Figura 4: Descoperirea revoluționară a microRNA a fost neașteptată și a dezvăluit o nouă dimensiune a reglării genelor.

Descoperirea neașteptată a lui Ambros și Ruvkun a adăugat o nouă dimensiune reglării genelor și a aprofundat înțelegerea bazelor vieții pluricelulare. Cercetările arată că nu doar informația genetică în sine este esențială, ci și modul în care este folosită. Înțelegerea microRNA ar putea avea, prin urmare, un rol foarte important în tratamentul viitor al bolilor și ar putea permite dezvoltarea unor terapii noi care vizează aceste molecule.

*

Există un medicament oncologic aprobat care utilizează microRNA?

Deși cercetările asupra microRNA au permis dezvoltarea unor strategii noi în tratamentul cancerului, nu există încă un medicament oncologic aprobat care să utilizeze direct microRNA. Totuși, terapiile care vizează microRNA sunt în curs de dezvoltare și oferă perspective promițătoare.

Aceste strategii funcționează, în general, pe două căi:

1. Suprimarea microRNA (antagoniști): Anumite microRNA excesiv de active în cancer perturbă reglarea normală a celulelor și contribuie la formarea tumorilor. Moleculele concepute pentru suprimarea lor oferă o strategie de împiedicare a creșterii celulelor canceroase. AntimiR este denumirea acestor molecule antagoniste, care inhibă anumite microRNA și le opresc funcția. De exemplu, miR-21 și alte microRNA pot funcționa ca oncogene, astfel încât țintirea acestui microRNA ar putea fi eficientă în tratamentul cancerului.

2. Terapie microRNA (agoniști): MicroRNA care își pierd funcția în cursul dezvoltării cancerului au proprietăți supresoare tumorale. Reactivarea lor poate opri creșterea celulelor canceroase. Mimeticii microRNA încearcă să restabilească funcționarea normală a celulelor canceroase prin înlocuirea microRNA pierdute sau suprimate.

Pe scurt, cercetările clinice asupra terapiilor care vizează microRNA continuă, iar unele sunt promițătoare în etape clinice timpurii. Totuși, în prezent nu a fost aprobat încă un medicament oncologic bazat pe microRNA pentru utilizare clinică.

*

Victor Ambros s-a născut în 1953, la Hanover, în statul New Hampshire din SUA. A obținut doctoratul în 1979 la Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, MA, și a efectuat cercetări postdoctorale la aceeași universitate între 1979-1985. În 1985 a devenit cercetător principal la Universitatea Harvard, Cambridge, MA. Între 1992-2007 a fost profesor la Dartmouth Medical School, iar în prezent este profesor Silverman de științe naturale la University of Massachusetts Medical School.

Gary Ruvkun s-a născut în 1952 la Berkeley, California, SUA. A obținut doctoratul la Universitatea Harvard în 1982. Între 1982-1985 a efectuat cercetări postdoctorale la Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, MA. În 1985 a devenit cercetător principal la Massachusetts General Hospital și Harvard Medical School, iar în prezent este profesor de genetică la Harvard.

*

Lucrările științifice care au adus Premiul Nobel

Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y

Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4

Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556