Нобелевская премия по медицине 2024 года присуждена за открытие микроРНК и их роли в регуляции генов

Нобелевская премия по физиологии или медицине 2024 года была присуждена 10 октября 2024 года Victor Ambros и Gary Ruvkun за открытие микроРНК и роли этих молекул в посттранскрипционной регуляции генов.

Работы этих двух учёных раскрыли основополагающий принцип того, как регулируется активность генов, и позволили по-новому понять развитие и функционирование многоклеточных организмов. Это выдающееся открытие выявило регуляторный механизм, позволяющий контролировать генетическую информацию ранее неизвестным способом.

Регуляция генетической информации: основа различий в организме человека

Все клетки нашего организма содержат одинаковую генетическую информацию в ДНК. Почему же разные типы клеток, например мышечные и нервные, обладают совершенно разными свойствами? Ответ кроется в регуляции генов. Она позволяет каждой клетке выбирать только подходящие для неё инструкции и выполнять именно их. Мы знаем, что генетическая информация обычно передаётся от ДНК к матричной РНК (mRNA), а затем к аппарату синтеза белков. Этот поток информации обеспечивает выполнение специальных функций каждого типа клеток за счёт реализации генетических инструкций, необходимых для производства определённых белков.

Однако ошибки в этой системе могут приводить к серьёзным заболеваниям. Рак, диабет или аутоиммунные заболевания могут быть следствием таких нарушений регуляции. Поэтому выяснение механизмов регуляции генов стало одним из приоритетных направлений научных исследований.

Рисунок 1: Передача генетической информации от ДНК к mRNA, а затем к белкам. В ДНК всех клеток нашего организма хранится одинаковая генетическая информация. Однако активность генов должна точно регулироваться, чтобы в каждом типе клеток активировалась только нужная группа генов.

• Материал по теме: Нобелевская премия по медицине 2023 года — открытия, сделавшие возможным создание мРНК-вакцин

Открытие микроРНК: новое измерение регуляции генов

Изучая сложные механизмы регуляции генов, Victor Ambros и Gary Ruvkun открыли новый класс РНК, названный микроРНК. МикроРНК играют ключевую роль в регуляции генов, подавляя экспрессию определённых генов. Благодаря этому клетки могут выполнять свои специальные функции, несмотря на одинаковую генетическую информацию в разных клетках.

Ambros и Ruvkun впервые исследовали микроРНК у относительно простого, длиной 1 mm, круглого червя вида C. elegans. Этот модельный организм имеет множество специализированных типов клеток, включая мышечные и нервные, поэтому хорошо подходит для изучения развития многоклеточных организмов. Ambros и Ruvkun исследовали у lin-4 и lin-14 — двух типов мутантных червей — нарушения времени активации определённых генетических программ. lin-4 — ген, образующий короткую молекулу РНК, которая не содержит кода для синтеза белка. Было показано, что эта молекула подавляет ген lin-14. Ruvkun продемонстрировал, что подавление происходит не на уровне mRNA, а на этапе производства белка.

ВАЖНОЕ ПРИМЕЧАНИЕ: МикроРНК (miRNA) — это небольшая молекула РНК, регулирующая гены и не кодирующая белок. Матричная РНК (mRNA) переносит инструкции, необходимые для синтеза белка. МикроРНК связываются с mRNA и подавляют их функцию, тем самым контролируя синтез белка.

Эти исследования были опубликованы в 1993 году в журнале Cell и поначалу не привлекли большого внимания научного сообщества. Тогда считалось, что этот механизм действует только у C. elegans и не относится к другим организмам. Однако в 2000 году группа Ruvkun опубликовала работу, показавшую, что другая микроРНК, известная как let-7, сохраняется во всём животном мире, после чего универсальная роль микроРНК в регуляции генов привлекла значительно больше внимания.

Рисунок 2: (A) C. elegans — полезный модельный организм для изучения развития разных типов клеток. (B) Ambros и Ruvkun исследовали мутантов lin-4 и lin-14. Ambros показал, что lin-4 является для lin-14 отрицательным регулятором. (C) Ambros обнаружил, что lin-4 — ген, кодирующий небольшую некодирующую РНК, микроРНК. Ruvkun клонировал ген lin-14, и оба учёных обнаружили, что последовательность микроРНК lin-4 спаривается с комплементарной последовательностью в lin-14.

Универсальная и жизненно важная роль микроРНК

Сегодня известно, что у большинства многоклеточных организмов, включая человека, имеется более тысячи генов микроРНК, и эти молекулы играют универсальную роль в регуляции генов. МикроРНК связываются с определёнными mRNA, блокируя синтез белка или вызывая распад mRNA. Одна микроРНК может регулировать множество разных генов, а один ген может регулироваться несколькими микроРНК. Это обеспечивает координацию и тонкую настройку генных сетей.

Рисунок 3: Ruvkun клонировал второй ген, кодирующий микроРНК, — let-7. Этот ген сохранялся в ходе эволюции, и теперь известно, что регуляция с помощью микроРНК универсальна для многоклеточных организмов.

Этот универсальный механизм микроРНК также участвует в защите растений от вирусных инфекций. Andrew Z. Fire и Craig C. Mello, получившие Нобелевскую премию в 2006 году, описали РНК-интерференцию и показали, что определённые молекулы mRNA можно инактивировать путём введения двухцепочечной РНК.

МикроРНК и их важная роль в понимании заболеваний

Открытие микроРНК показало их основополагающую роль в развитии и функционировании организмов. Без микроРНК клетки и ткани не могут развиваться нормально. Исследования показали, что нарушения регуляции микроРНК могут способствовать развитию рака, а мутации генов, кодирующих микроРНК, — приводить к врождённой потере слуха, нарушениям развития глаз и скелета. Ещё один пример важности этих молекул — синдром DICER1: мутация одного из белков, необходимых для образования микроРНК, вызывает этот редкий, но серьёзный синдром, приводящий к раку различных органов и тканей.

Рисунок 4: Прорывное открытие микроРНК было неожиданным и позволило выявить новое измерение регуляции генов.

Это неожиданное открытие Ambros и Ruvkun не только добавило новое измерение в регуляцию генов, но и углубило наше понимание основ многоклеточной жизни. Их работы показывают, что решающее значение имеет не только сама генетическая информация, но и способ её использования. Поэтому понимание микроРНК может сыграть важную роль в лечении заболеваний в будущем и позволить учёным создавать новые методы терапии, направленные на эти молекулы.

*

Существует ли одобренный противораковый препарат, использующий микроРНК?

Хотя исследования микроРНК позволили разрабатывать новые стратегии лечения рака, одобренного противоракового препарата с непосредственным использованием микроРНК пока нет. Однако методы терапии, нацеленные на микроРНК, находятся в разработке и открывают многообещающие перспективы.

Как правило, эти стратегии действуют двумя способами:

1. Подавление микроРНК (антагонисты): Некоторые микроРНК, чрезмерно активные при раке, нарушают нормальную регуляцию клеток и способствуют образованию опухоли. Молекулы, разработанные для подавления таких микроРНК, представляют собой стратегию торможения роста раковых клеток. AntimiR — название этих молекул-антагонистов, которые ингибируют определённые микроРНК и блокируют их функцию. Например, некоторые микроРНК, такие как miR-21, действуют как онкогены, поэтому воздействие на эту микроРНК может быть эффективным при лечении рака.

2. Терапия микроРНК (агонисты): МикроРНК, утратившие свою функцию при развитии рака, обладают опухоль-супрессорными свойствами. Их повторная активация может остановить рост раковых клеток. Миметики микроРНК замещают утраченные или подавленные микроРНК, стремясь восстановить нормальное функционирование раковых клеток.

Таким образом, клинические исследования терапии, нацеленной на микроРНК, продолжаются, и некоторые подходы показывают многообещающие результаты на ранних этапах испытаний. Однако на данный момент ни один противораковый препарат на основе микроРНК ещё не одобрен для клинического применения.

*

Victor Ambros родился в 1953 году в Гановере, штат Нью-Гэмпшир, США. В 1979 году получил докторскую степень в Массачусетском технологическом институте (MIT) в Кембридже, MA, и в 1979-1985 годах проводил там постдокторские исследования. В 1985 году стал главным исследователем в Гарвардском университете в Кембридже, MA. В 1992-2007 годах работал профессором Дартмутской медицинской школы, а сейчас занимает должность Сильвермановского профессора естественных наук в Медицинской школе Массачусетского университета.

Gary Ruvkun родился в 1952 году в Беркли, штат Калифорния, США. В 1982 году получил докторскую степень в Гарвардском университете. В 1982-1985 годах проводил постдокторские исследования в Массачусетском технологическом институте (MIT) в Кембридже, MA. В 1985 году стал главным исследователем в Massachusetts General Hospital и Гарвардской медицинской школе, а сейчас является профессором генетики в Гарварде.

*

Научные статьи, принёсшие Нобелевскую премию

Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y

Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4

Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556