جائزة نوبل للطب 2023 – الاكتشافات التي أتاحت تطوير لقاحات mRNA
في هذا المقال
مُنحت جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب لعام 2023 لكاتالين كاريكو ودرو وايسمان، اللذين أتاحا تطوير لقاحات mRNA فعالة ضد COVID-19، عن اكتشافاتهما بشأن تعديلات قواعد النوكليوزيدات ومن أجلها مُنحت الجائزة.
كانت اكتشافات هذين العالمين الحائزين نوبل حاسمة لتطوير لقاحات mRNA فعالة أثناء الجائحة التي بدأت أوائل 2020 ضد COVID-19. وقد غيرت النتائج الرائدة فهم كيفية تفاعل mRNA مع جهازنا المناعي جذريًا، وأسهمت في التسارع غير المسبوق لتطوير اللقاحات خلال أحد أكبر تهديدات صحة الإنسان في العصر الحديث.
ملخص جائزة نوبل للطب في 4 نقاط لعام 2023
1. أساس mRNA:
يحول mRNA المعلومات الوراثية في خلايانا إلى قالب لإنتاج البروتين. وفي ثمانينيات القرن 1980، أمكن إنتاجه بالنسخ المختبري دون مزرعة خلايا.
2. التحديات الأولى:
كان mRNA المنسوخ مختبريًا غير مستقر وصعب الإيصال، ويسبب تفاعلات التهابية. فحد ذلك من الحماس الأولي لتطوير تقنيته للتطبيق السريري.
3. تعديلات القواعد:
اكتشفت كاريكو ووايسمان أن تسبب mRNA المنسوخ مختبريًا بالاستجابات الالتهابية يرجع إلى غياب التعديلات الكيميائية في قواعده. ولاحظا أنه، خلافًا للطبيعي القادم من خلايا الثدييات، يسبب التهابًا لأن الخلايا تتعرف عليه مادة غريبة. وأدركا وجود تعديلات كيميائية في قواعد mRNA الطبيعي من خلايا الثدييات، وغيابها في المنتج مختبريًا.
4. تقليل الاستجابة الالتهابية:
لتجاوز المشكلة ومنع التهاب mRNA المنسوخ مختبريًا، جربت كاريكو ووايسمان تعديلات كيميائية في قواعده. ومنعت التعديلات تعرف الخلايا عليه مادة غريبة، وقللت الالتهاب كثيرًا. وأزال الاكتشاف عائقًا كبيرًا أمام استخدامه علاجيًا وفي اللقاحات، ومهد لتطوير لقاحاته.
اللقاحات قبل الجائحة
تحفز اللقاحات تكوين استجابة مناعية ضد ممرض معين، مما يمنح الجسم أفضلية أولية لمكافحة المرض عند التعرض اللاحق. ومنذ زمن طويل توجد لقاحات للفيروسات المقتولة أو المضعفة، مثل شلل الأطفال والحصبة والحمى الصفراء.
بفضل تقدم البيولوجيا الجزيئية، طُورت لقاحات لمكونات فيروسية مفردة بدل الفيروس كاملًا. وأفضل الأمثلة HPV و لقاحات التهاب الكبد-Bوهي أمثلة ذلك. واستُخدمت أجزاء الشفرة الفيروسية لترميز بروتينات توجد عادة على سطح الفيروس، وإنتاج بروتينات تحفز أجسامًا مضادة تمنعه.
الشكل 1. طرق إنتاج اللقاحات قبل جائحة COVID-19.
لقاحات mRNA: فكرة واعدة
في خلايانا، DNAالمعلومات الوراثية المرمزة فيه تُنقل إلى RNA الرسول (mRNA)، الذي يُستخدم قالبًا لإنتاج البروتين.
في ثمانينيات القرن 1980، كان إدخال طرق فعالة لإنتاج mRNA دون مزارع خلايا، وهي تقنية النسخ المختبري، خطوة حاسمة لتطوير تطبيقات البيولوجيا الجزيئية. وسرعت الأبحاث في مجالات عدة، وأظهرت إمكانات mRNA للقاحات والعلاج. لكن عقبات خطيرة واجهت التوجه الجديد.
كان يُنظر إلى mRNA المنسوخ في المختبر بأنه غير مستقر وصعب الإيصال. ولتمكين إيصاله إلى الخلايا بفعالية، كان لا بد من تطوير أنظمة دهنية ناقلة متطورة تغلف جزيئات mRNA. وقد صُممت هذه الأنظمة الناقلة بهدف ضمان وصول mRNA إلى الخلايا بطريقة آمنة وفعالة.
بالإضافة إلى ذلك، لوحظ أن mRNA المنتج في بيئة المختبر يسبب تفاعلات التهابية، أي استجابات حدوث الالتهاب. وبرزت هذه الاستجابات عائقًا آخر يصعب تطوير التطبيقات العلاجية أو اللقاحات القائمة على mRNA.
حدت هذه العقبات أولًا من حماس تطوير تقنية mRNA سريريًا. وأثرت طبيعته غير المستقرة والتهابه سلبًا في الاهتمام الأولي وتطبيقاته المحتملة.
لكن مع تجاوز الصعوبات واكتساب العلماء معرفة أكبر بتحسين mRNA وإيصاله بفعالية، تسارعت أبحاث علاجاته ولقاحاته مع الوقت. وظهر ذلك خصوصًا في التطوير السريع للقاحات خلال جائحة COVID-19.
لم تثبط هذه العقبات عزم المجرية التي كرست نفسها لتطوير استخدام mRNA للعلاج، عالمة الكيمياء الحيوية كاتالين كاريكوولم توقفها. فعندما أصبحت أستاذة مساعدة في جامعة بنسلفانيا في أوائل تسعينيات القرن 1990، ظلت مخلصة لرؤية التطبيق العلاجي لـ mRNA، رغم صعوبة إقناع ممولي البحث بأهمية المشروع.
كان زميل كاريكو الجديد بالجامعة، عالم المناعة درو وايسمانوهو زميلها. وكان مهتمًا بما يؤدي وظائف مهمة في الرقابة المناعية وتنشيط الاستجابات الخاصة باللقاح، أي الخلايا المتغصنة وهذا اهتمامه. وبدأ تعاون مثمر بينهما يركز على تفاعل أنواع RNA المختلفة مع الجهاز المناعي.
الاكتشاف الرائد
دور الخلايا المتغصنة:
- لاحظت كاريكو ووايسمان تعرف الخلايا المتغصنة على mRNA المنتج مختبريًا مادة غريبة، مما يحفز إفراز جزيئات الإشارة الالتهابية وتنشيط الخلايا المتغصنة.
- الخلايا المتغصنة جزء من الجهاز المناعي، وتتولى التعرف على المواد الغريبة الداخلة للجسم، مثل الميكروبات.
الفرق بين mRNA المختبري والقادم من خلايا الثدييات:
- أدرك الباحثان أن mRNA المنتج مختبريًا يُتعرف عليه غريبًا، بينما لا يثير الطبيعي من خلايا الثدييات الاستجابة نفسها. ودفعهما ذلك للتساؤل عن الفروق الأساسية بين الأنواع المختلفة.
التركيب الكيميائي لـ RNA:
- لـ RNA أربع قواعد تشكل لبناته الأساسية (A، U، G، C)، وتقترن هذه بالقواعد في DNA.
- اكتشفت كاريكو ووايسمان تعديلات كيميائية في قواعد RNA المأخوذ من خلايا الثدييات، بينما يفتقر إليها mRNA المنتج مختبريًا.
تأثير تعديلات القواعد في الاستجابة الالتهابية:
- أنتج الباحثان متغيرات مختلفة من mRNA للتحقق من أثر وجود تعديلات كيميائية للقواعد أو غيابها، وأوصلاها إلى الخلايا المتغصنة.
- أزالت متغيرات mRNA ذات القواعد المعدلة الاستجابة الالتهابية تقريبًا بالكامل. وقدم ذلك منظورًا جديدًا لكيفية تعرف الخلايا على mRNA والاستجابة له.
النتيجة والتطبيقات:
- أدركت كاريكو ووايسمان الإمكانات الكبيرة لاكتشافهما في استخدام mRNA لأغراض علاجية.
- نُشرت النتائج في 2005، وكانت خطوة مهمة لتقدم التطبيقات الطبية لتقنية mRNA. وأتاح العمل خصوصًا التطوير السريع للقاحات خلال جائحة COVID-19، ولذلك عُد إسهامًا علميًا بالغ الأهمية.
في الشكل 2، عرض للقواعد الأربع المختلفة في mRNA، المختصرة A و U و G وC. واكتشف العالمان الحائزان نوبل أن mRNA المعدل القواعد يمكن استخدامه لمنع الالتهاب، أي إطلاق جزيئات الإشارة، وزيادة إنتاج البروتين عند إيصاله إلى الخلايا.
في دراسات لاحقة منشورة في 2008 و2010، أظهرت كاريكو ووايسمان أن إيصال mRNA ذي القواعد المعدلة، مقارنة بغير المعدل، يزيد إنتاج البروتين بصورة واضحة وهذا ما أظهراه. ونجم التأثير عن انخفاض تنشيط إنزيم ينظم إنتاج البروتين. وباكتشاف تقليل التعديلات للالتهاب وزيادتها لإنتاج البروتين معًا، أزالا عوائق حاسمة في طريق التطبيقات السريرية لـ mRNA.
لقاحات mRNA تحقق إمكاناتها
بدأ الاهتمام بتقنية mRNA يزداد، وفي 2010 عملت شركات عدة على تطويرها. وتبعت ذلك لقاحات زيكا وMERS-CoV، المرتبط ارتباطًا وثيقًا بـ SARS-CoV-2. وبعد اندلاع جائحة COVID-19، طُور لقاحا mRNA معدلا القواعد يرمزان بروتين SARS-CoV-2 السطحي بسرعة قياسية. وأُبلغ عن حماية بنحو %95، واعتُمد الاثنان في ديسمبر 2020.
تتيح المرونة والسرعة اللافتتان في تطوير لقاحات mRNA استخدام المنصة الجديدة للقاحات أمراض معدية أخرى. وقد تُستخدم التقنية مستقبلًا لإيصال بروتينات علاجية ومعالجة بعض السرطانات.
طُرحت سريعًا أيضًا لقاحات أخرى عديدة ضد SARS-CoV-2 بطرق مختلفة، ومجتمعة، عالميًا، أكثر من 13 مليار جرعة لقاح COVID-19 أُعطيت. أنقذت اللقاحات ملايين الأرواح ومنعت المرض الشديد لدى كثيرين، وأتاحت إعادة فتح المجتمعات والعودة إلى الظروف الطبيعية. وبفضل اكتشافهما الأساسي لأهمية تعديل قواعد mRNA، أسهم الحائزان نوبل هذا العام إسهامًا حاسمًا في هذا التطور التحويلي خلال إحدى أكبر أزمات عصرنا الصحية.
أهم المنشورات العلمية لجائزة نوبل
1. Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H. and Weissman, D. Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity 23, 165–175 (2005).
2. Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, F.A., Ludwig, J., Kato, H., Akira, S. and Weissman, D. Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Mol Ther 16, 1833–1840 (2008).
3. Anderson, B.R., Muramatsu, H., Nallagatla, S.R., Bevilacqua, P.C., Sansing, L.H., Weissman, D. and Karikó, K. Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation. Nucleic Acids Res. 38, 5884–5892 (2010).
كاتالين كاريكو وُلدت في 1955 في سولنوك بالمجر. وحصلت على الدكتوراه في 1982 من جامعة سيغيد، وأجرت أبحاث ما بعد الدكتوراه بأكاديمية العلوم المجرية فيها حتى 1985. ثم أجرت أبحاثًا مماثلة بجامعة تمبل بفيلادلفيا وجامعة العلوم الصحية ببيثيسدا. وعُينت في 1989 أستاذة مساعدة بجامعة بنسلفانيا، وظلت حتى 2013. ثم في BioNTech RNA Pharmaceuticalsأصبحت نائبة رئيس ثم نائبة رئيس أولى. ومنذ 2021 تعمل أستاذة بجامعة سيغيد وأستاذة مساعدة بكلية بيرلمان للطب بجامعة بنسلفانيا.
درو وايسمان وُلد في 1959 بليكسينغتون، ماساتشوستس، الولايات المتحدة. وحصل على درجتي MD وPhD في 1987 من جامعة بوسطن. وأكمل التدريب السريري بمركز بيث إسرائيل ديكونيس بكلية هارفارد الطبية، وأبحاث ما بعد الدكتوراه بالمعاهد الوطنية للصحة. وفي 1997 أنشأ فريقه البحثي بكلية بيرلمان للطب بجامعة بنسلفانيا. وهو أستاذ عائلة روبرتس لأبحاث اللقاحات ومدير معهد بن لابتكارات RNA.
المصادر
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.