TROP2: هدف جزيئي جديد ومهم لعلاج السرطان

ما TROP2؟

TROP2 بروتين سكري على سطح الخلية، ينتمي إلى عائلة TACSTD ويرمّزه جين TACSTD2 ‏(tumor-associated calcium signal transducer 2). وقد وُصف وعُزل أولًا من المستضد المرتبط بورم الجهاز الهضمي (GA733-1)، لذلك يُعرف أيضًا باسم GA733-1. ومن أسمائه الأخرى البروتين السكري البشروي 1 ‏(EGP-1)، والواسم السطحي 1 ‏(M1S1)، المستخدمان أيضًا لوصف TROP2.

يمكن كشف mRNA الخاص بـTROP2 في أنسجة طبيعية، مثل الخلايا الكيراتينية والكلى والرئتين والمبيض والخصية. ويُعبّر عنه أساسًا في الخلايا الظهارية، التي تؤدي دورًا مهمًا في تطور الأعضاء الجنينية. ويوجد TROP2 بكميات منخفضة في الأنسجة الطبيعية، بينما يفرط التعبير عنه على سطح خلايا سرطانية مختلفة.

يعتمد التعبير عن TROP2 على عوامل نسخ مختلفة (إنتاج RNA من DNA). ويُعد عامل النسخ HNF4A عاملًا مهمًا يؤثر في نسخ TACSTD2 ‏(TROP2). وتشارك عوامل أخرى مرتبطة بتطور السرطان، مثل TP63/TP53L وورم Wilm’s ‏1 ‏(WT1)، في نسخ TACSTD2 أيضًا. وتشمل العوامل الأخرى المعنية بنسخ TACSTD2 كلًا من ERG وHNF1A/TCF-1 والعوامل المنظمة للمناعة الذاتية وFOXP3 وغيرها.

ما وظيفة TROP2؟

TROP2 جين وحيد النسخة في الخلايا البشرية، يرمّز بروتينًا سكريًا عابرًا للغشاء من النمط 1 يفرط التعبير عنه في خلايا خبيثة/سرطانية مختلفة. ووُصفت في السنوات الأخيرة صلته الوثيقة بتطور الورم عبر إشارات جزيئات تستطيع تنظيم نمو الخلايا الورمية. وTROP2 ذو وظيفة نقل الإشارة، ومماثل للبروتين الرابط لـIGF-II. كما يعمل TROP2 بروتينًا سكريًا على سطح الغشاء الظهاري، وناقلًا عبر الغشاء للكالسيوم داخل الخلية.

في عام 2020، وعندما تلقى الدواء المستهدف لـTROP2، أي ساكيتوزوماب غوفيتيكان، موافقة FDA لسرطان الثدي الثلاثي السلبية المتقدم، بدأ هذا الهدف الجزيئي يشغل مكانًا ثابتًا ومهمًا على أجندة طب الأورام.

يؤدي TROP2 دورًا تنظيميًا في التجدد الذاتي للخلية وتكاثرها وتحولها. وتُظهر الدراسات أن TROP2 قد يدعم نمو الورم. وعند إسكات هذا الجين، قد يُثبط نمو هذه الخلايا الورمية أيضًا.

يؤدي TROP2 دورًا مهمًا في التطور الجنيني. ويسهم في انغراس الجنين وتكوّن النسيج المشيمي، وله دور مهم في تكاثر الخلايا الجذعية الجنينية وتطور الأعضاء.

نقل الإشارة في TROP2

TROP2 جين مرتبط بالأورام. ويدعم نمو الورم وتكاثره وانتقاله عبر مسار إشارات الكالسيوم، بتنظيم التعبير عن السيكلين وتقليل الالتصاق بالفيبرونيكتين. وقد يتفاعل TROP2 أيضًا مع beta-catenin في سلسلة إشارات Wnt، ويؤدي دورًا في نسخ الجينات الورمية النووية وتكاثر الخلايا.

أنواع نقل الإشارة في TROP2 هي:

تُفسفر بقايا السيرين في الذيل داخل الخلوي لبروتين TROP2 ‏(S303)، بواسطة بروتين كيناز C ‏(PKC)، الذي يتيح حلمهة فوسفاتيديل إينوزيتول 4,5-ثنائي الفوسفات (PIP2) إلى IP3 وDAG.

يتفاعل IP3 مع مستقبلات IP3 على سطح الشبكة الإندوبلازمية، ويحرر أيونات الكالسيوم المخزنة فيها، مما ينشّط مسار بروتين كيناز المنشّط بالميتوجين (MAPK) ويدعم سير دورة الخلية. وإضافة إلى ذلك، ينشّط ارتفاع الكالسيوم داخل الخلية مساري السيكلين D1 وERK/MEK، فيزيد التعبير عن CREB1 وc-Jun وNF-KB وRb وSTAT1 وSTAT3. وهذا يثبط الاستماتة (الموت الخلوي المبرمج) في الخلايا الورمية.

ينظّم DAG فسفرة TROP2 بتنشيط PKC.

الشكل 1: دورة الخلية بوساطة نطاق PIP2 في TROP2.

يُحلمه TROP2 بواسطة TACE وy-سيكريتاز والبريسينيلين 1/2 ‏(PS-1، ‏PS-2) إلى المنطقة داخل الخلوية (ICD)، ويوجد مع بروتين beta-catenin. وهنا يعززان التعبير عن السيكلين D1 والجين الورمي الأولي c-myc في المصب، مما يدعم نمو الخلايا وتكاثرها.

الشكل 2: ينظم TROP2 دورة الخلية بالحلمهة داخل الخلوية.

يزيد TROP2 أيضًا فسفرة ERK1/2 ونشاط عوامل النسخ AP-1 المستهدفة في المصب، ويخفض التعبير عن Bd-2 ويثبط الاستماتة. ويزيد AP-1 التعبير عن السيكلين D1 والسيكلين E، ويخفض التعبير عن p27، مما يسرّع دورة الخلية. وفي الوقت نفسه، ينظم TROP2 التعبير عن واسم التكاثر Ki-67، فيدعم تكاثر الورم.

الشكل 3: إشارات الاستماتة والتكاثر بوساطة TROP2

يقلل TROP2 ارتباط الفيبرونيكتين بالإنتغرين β1، ويتيح تراكم RACK1 السيتوبلازمي على سطح الخلية بإبقائه قريبًا من الإنتغرين β1.

يشكل TROP2 مع الإنتغرين β-1 وبروتين Talin معقّدًا ينشّط Src وFAK. وينظم التصاق الخلايا محورا إشارات الإنتغرين β-1-RACK1-Src وFAK. ولهذا، يقل التصاق الخلية الورمية ويتاح الانتقال.

الشكل 4: يدعم TROP2 غزو الورم وانتقاله

ما السرطانات المرتبطة بـTROP2؟

يفرط التعبير عن TROP2 في أورام مختلفة:

• أورام الجهاز التناسلي
• أورام الجهاز الهضمي
• سرطان الرأس والعنق
• أورام الجهاز العصبي

أورام الجهاز التناسلي

تُجرى حاليًا دراسات أكثر على الجهاز التناسلي الأنثوي، وخصوصًا سرطان بطانة الرحم وعلاقته بـTROP2.

في نسيج سرطان بطانة الرحم، توجد علاقة إيجابية بين التعبير عن TROP2 والمستوى المرضي؛ أي إن مستوى التعبير عن TROP2 مرتبط بدرجة خباثة المرض. وينخفض البقاء بدرجة مهمة لدى المرضى ذوي فرط التعبير عن بروتين TROP2، لذا يمكن استخدام التعبير عن TROP2 مؤشرًا إنذاريًا مستقلًا لمن تقصر مدة بقائهم. ويرتبط فرط التعبير عن بروتين TROP2 أيضًا بسرطان المبيض (المبيض الأنثوي) شديد الغزو. وبذلك، ترتبط زيادة التعبير عن TROP2 ارتباطًا وثيقًا بالأورام الخبيثة في الجهاز التناسلي الأنثوي ودرجة خباثة المرض.

يرتبط TROP2 ارتباطًا وثيقًا بأورام الجهاز التناسلي الذكري أيضًا. سرطان البروستاتا أظهر التنميط الجيني لخلايا معزولة من نسيجه الورمي الصلب تعبيرًا غير طبيعي عن جين TROP2. وهذا يدل على ارتباط TROP2 بنشوء سرطان البروستاتا وتطوره؛ كما يؤدي التعبير غير الطبيعي عن TROP2 دورًا مهمًا في السلوك البيولوجي للخلايا السرطانية.

أورام الجهاز الهضمي

يرتبط فرط التعبير عن TROP2، المشاهد أيضًا في السرطان الغدي البنكرياسي، بمرحلة الورم وضعف بقاء المرضى، وخصوصًا بنقائل العقد اللمفية؛ مما يطرح فكرة الاستعانة في إنذار سرطان البنكرياس بـTROP2 بوصفه واسمًا حيويًا فريدًا.

سرطان القولون يفرط التعبير عن TROP2 في نسيجه السرطاني بدرجة أعلى خصوصًا من الأنسجة الطبيعية. ويزيد التعبير المرتفع عن TROP2 معدل النقائل إلى الكبد والوفيات. ويكون مدى النقائل أعمق، مع انتشار إلى عقد لمفية أكثر وإنذار سيئ.

التعبير عن TROP2 ضروري لتكوّن الورم وغزو خلايا سرطان القولون. وبعد استخدام تداخل RNA، ثُبط تكوّن الورم وقدرة الخلايا السرطانية على الغزو. وعليه، قد يزيد التعبير الخارجي عن TROP2 قدرة خلايا سرطان القولون على التكاثر.

TROP2، سرطان المعدة يفرط التعبير عنه فيه أيضًا. وتدعم معالجة خطوط خلايا السرطان الغدي المعدي بمنشّط الاستماتة 2 المضاد لمستضد TROP2 الاستماتة الخلوية خصوصًا.

وأخيرًا، فإن سرطان المريء والسرطانة الصفراوية يظهر في أنسجتهما تعبير مرتفع عن TROP2 أيضًا.

سرطان الرأس والعنق

يُلاحظ فرط التعبير عن TROP2 في الأنسجة الورمية لمرضى سرطان الفم. ويرتفع التعبير عن TROP2 في السرطانة الحرشفية بالحنجرة أيضًا، ويرتبط بدرجة التمايز النسيجي ونقائل العقد اللمفية. ويمكن استخدام التعبير عن TROP2 عاملًا إنذاريًا مستقلًا لنقائل العقد اللمفية والتمايز وحجم الورم ومستوى T.

أورام الجهاز العصبي

يرتبط TROP2 ارتباطًا وثيقًا بدرجة خباثة الورم الدبقي وتكاثره وتكوّن أوعيته، وقد يساعد في العلاج الموجه له.

- موضوع ذو صلة: أعراض ورم الدماغ ومراحله وعلاجه

TROP2 هدفٌ دوائي مضاد للأورام

TROP2 بروتين عابر للغشاء، يُعبّر عنه في أورام مختلفة ويُعد مرشحًا طبيعيًا لتطوير علاج موجّه. وتقلل محدودية التعبير النسيجي عن TROP2 السمية العلاجية، وهي ميزة لاستهداف TROP2.

تجري تجربة العلاج المناعي المستهدف لـTROP2. وتُبحث أيضًا أشكال دوائية مختلفة، مثل الأجسام المضادة ومقترناتها ومجموعات الأدوية المستهدفة لـTROP2.

قُيّم ساكيتوزوماب غوفيتيكان لعلاج الأورام الظهارية الخبيثة الناجمة عن فرط التعبير عن TROP2.

مقترن الجسم المضاد ساكيتوزوماب غوفيتيكان

أظهر ساكيتوزوماب غوفيتيكان، المعتمد سابقًا من FDA لسرطان الثدي الثلاثي السلبية وسرطان الظهارة البولية النقيلي، نشاطًا أيضًا في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات (HR)، وسرطان الرئة صغير الخلايا وسرطان بطانة الرحم. وكانت نتائج السمية متسقة مع سرطان الثدي الثلاثي السلبية وسرطان الظهارة البولية النقيلي.

إنذار مرضى سرطان الثدي الثلاثي السلبية النقيلي المعالَج سابقًا سيئ، ويظل العلاج الكيميائي السام للخلايا الدعامة الأساسية للعلاج الجهازي لهذا النمط. وساكيتوزوماب غوفيتيكان مقترن جسم مضاد ودواء، يتكون من جسم مضاد لمستضد سطح الخلية الأرومية المغذية، ومثبط التوبويزوميراز I العامل السام للخلايا SN-38، وهو المستقلب الفعال لإرينوتيكان مرتبط به؛ ويستهدف المستضد 2 ‏(Trop-2). وTrop 2 ناقل لإشارات الكالسيوم عبر الغشاء، يفرط التعبير عنه في أنواع أورام عديدة، منها سرطان الثدي. وأُظهر أن زيادة تنظيم Trop-2 تحفز نمو الورم في عدة خطوط خلوية، وربطت الدراسات الاستعادية التعبير الغشائي عن Trop-2 بإنذار أسوأ في سرطان الثدي.

في أبريل 2020، منحت FDA اعتمادًا معجلًا لساكيتوزوماب غوفيتيكان لمرضى سرطان الثدي الثلاثي السلبية النقيلي الذين تلقوا سابقًا 2 خط علاجي على الأقل للمرض النقيلي. ثم في أبريل 2021، منحت FDA اعتمادًا عاديًا للمرضى الذين تلقوا سابقًا ≥2 علاجات جهازية (أحدها على الأقل في السياق النقيلي)، استنادًا إلى النتائج الإيجابية لدراسة ASCENT التأكيدية من المرحلة 3. وASCENT دراسة عالمية مفتوحة التسمية وعشوائية من المرحلة 3، قيّمت فعالية ساكيتوزوماب غوفيتيكان 10 mg/kg في اليومين 1 و8 كل 21 يومًا، مقابل العلاج الكيميائي. ولم يُشترط اختيار بواسم حيوي للتسجيل، وقُيّم التعبير عن Trop-2 للتحليلات الارتباطية فقط. وحقق متلقو ساكيتوزوماب غوفيتيكان معدل استجابة موضوعية أفضل (35% مقابل 5%)، ومدة استجابة أطول (الوسيط: 6,3 مقابل 3,6 شهرًا)، وبقاءً أطول دون تقدم المرض PFS بين من ليس لديهم نقائل دماغية (نقطة النهاية الأولية؛ وسيط PFS: ‏5,6 مقابل 1,7 شهرًا؛ HR، ‏0,41)، وتضاعف البقاء الكلي (الوسيط: 12,1 مقابل 6,7 شهرًا؛ HR، ‏0,48)، مقارنة بمتلقي العلاج الكيميائي. وكانت أشيع الآثار المرتبطة بالعلاج من الدرجة 3 مع ساكيتوزوماب غوفيتيكان هي نقص العدلات (51%)، ونقص الكريات البيضاء (10%)، والإسهال (10%)، وفقر الدم (8%)، ونقص العدلات الحموي (6%).

آخر ما وصل إليه TROP2

الجسيمات الشبيهة بالفيروسات (VLP) محفزات مناعية شديدة الإمنَاع ومتعددة الاستخدامات، يمكن استخدامها لقاحات للسرطان بتعديل بروتينات خارجية على أغشية الخلايا. ووُجد أن جسيمًا شبيهًا بالفيروس مقترنًا بـTROP2 قد يُستخدم طريقةً علاجية مناعية محتملة لسرطان البنكرياس.

في عام 2019، Biochemical and Biophysical Research Communications في دراسة أجراها Jinrong Liu وزملاؤه ونُشرت فيها، أُنتج الجسم المضاد TRPO2-IgG بنظام تعبير حقيقيات النوى، اعتمادًا على أجسام TROP2-Fab المضادة السابقة. وأُثبت لهذا الجسم المضاد الوحيد النسيلة الجديد TROP2-IgG تأثير مثبط للورم في تجارب المختبر وداخل الجسم.

في عام 2018، International Journal of Oncology نشرت دراسة أخرى لـLianhua Z وزملائه، أثبتت أن الكركمين يثبط تكاثر خلايا سرطان المثانة وحركتها عبر TROP2.

2019، Oncology Report نُشرت فيها دراسة أخرى لـHou وزملائه، أظهرت أن مسار JAK2/STAT3 يدعم نمو خلايا الورم الأرومي الدبقي وانتقالها. وتوفر الدراسة أساسًا لفهم دور TROP2 في الورم الأرومي الدبقي بصورة أفضل، مشيرةً إلى واسم حيوي وهدف علاجي واعدين لمرضاه.