TROP2: новая и важная молекулярная мишень для лечения рака

Что такое TROP2?

TROP2 — гликопротеин клеточной поверхности, относящийся к семейству TACSTD и кодируемый геном TACSTD2 (tumor-associated calcium signal transducer 2). Впервые он был идентифицирован и выделен из антигена, связанного с опухолями желудочно-кишечного тракта (GA733-1). Поэтому он также известен как GA733-1. Другие названия TROP2 — эпидермальный гликопротеин 1 (EGP-1) и поверхностный маркер 1 (M1S1).

мРНК TROP2 может обнаруживаться в нормальных тканях, включая кератиноциты, почки, лёгкие, яичники и яички. Преимущественно она экспрессируется в эпителиальных клетках, играющих важную роль в развитии эмбриональных органов. TROP2, присутствующий в нормальных тканях в небольшом количестве, избыточно экспрессируется на поверхности различных раковых клеток.

Экспрессия TROP2 зависит от различных факторов транскрипции — производства РНК на основе ДНК. Важным фактором, влияющим на транскрипцию TACSTD2 (TROP2), является HNF4A. В транскрипции TACSTD2 также участвуют другие связанные с развитием рака факторы, такие как TP63/TP53L и опухоль Вильмса 1 (WT1). Кроме того, к факторам, участвующим в транскрипции TACSTD2, относятся ERG, HNF1A/TCF-1, аутоиммунные регуляторные факторы, FOXP3 и другие.

Каковы функции TROP2?

TROP2 — однокопийный ген в клетках человека, кодирующий трансмембранный гликопротеин типа 1, который избыточно экспрессируется в различных злокачественных/раковых клетках. В последние годы установлена его тесная связь с передачей сигналов молекулами, регулирующими рост опухолевых клеток, и с развитием опухолей. TROP2 выполняет сигнальную функцию и гомологичен белку, связывающему IGF-II. Кроме того, на поверхности эпителиальной мембраны TROP2 действует как гликопротеин, а для внутриклеточного кальция — как трансмембранный передатчик сигнала.

В 2020 году после того, как направленный на TROP2 препарат сацитузумаб говитекан получил одобрение FDA для лечения распространённого тройного негативного рака молочной железы, эта молекулярная мишень заняла устойчивое и важное место в повестке онкологии.

TROP2 регулирует самообновление, размножение и трансформацию клеток. Исследования показывают, что TROP2 может способствовать росту опухоли. При подавлении активности этого гена рост таких опухолевых клеток также может тормозиться.

TROP2 играет важную роль в эмбриональном развитии. Он способствует имплантации эмбриона и формированию плацентарной ткани, а также участвует в размножении эмбриональных стволовых клеток и развитии органов.

Передача сигналов TROP2

TROP2 — ген, связанный с опухолями. Кальциевый сигнальный путь способствует росту, размножению и метастазированию опухоли, регулируя экспрессию циклинов и уменьшая прикрепление к фибронектину. TROP2 также может взаимодействовать с бета-катенином в сигнальном каскаде Wnt и участвует в транскрипции ядерных онкогенов и размножении клеток.

Виды передачи сигналов TROP2:

Сериновые остатки внутриклеточного хвоста белка TROP2 (S303) фосфорилируются протеинкиназой C (PKC), обеспечивающей гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата (PIP2) до IP3 и DAG.

IP3 взаимодействует с рецепторами IP3 на поверхности эндоплазматического ретикулума и вызывает высвобождение запасённых в нём ионов кальция. Это активирует путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и способствует процессам клеточного цикла. Кроме того, повышение внутриклеточного кальция активирует циклин D1 и пути ERK/MEK, увеличивая экспрессию CREB1, c-Jun, NF-KB, Rb, STAT1 и STAT3. В результате подавляется апоптоз — программируемая гибель опухолевых клеток.

DAG регулирует фосфорилирование TROP2, активируя PKC.

Рисунок 1: Клеточный цикл, опосредованный доменом PIP2 белка TROP2.

TROP2 гидролизуется TACE, y-секретазой и пресенилином 1/2 (PS-1, PS-2) с образованием внутриклеточного домена (ICD) и находится совместно с белком бета-катенином. Здесь они усиливают экспрессию нижележащего циклина D1 и протоонкогена c-myc, способствуя росту и размножению клеток.

Рисунок 2: TROP2 регулирует клеточный цикл посредством внутриклеточного гидролиза.

TROP2 также усиливает фосфорилирование ERK1/2, повышает нижележащую активность целевых факторов транскрипции AP-1, снижает экспрессию Bd-2 и подавляет апоптоз. AP-1 увеличивает экспрессию циклина D1 и циклина E и уменьшает экспрессию p27, ускоряя клеточный цикл. Одновременно TROP2 регулирует экспрессию маркера пролиферации Ki-67, поддерживая размножение опухоли.

Рисунок 3: Сигналы апоптоза и размножения, опосредованные TROP2

TROP2 уменьшает связывание фибронектина с интегрином β1 и удерживает цитоплазматический RACK1 рядом с интегрином β1, обеспечивая его накопление на клеточной поверхности.

TROP2 образует комплекс с интегрином β-1 и белками Talin, который активирует Src и FAK. Прикрепление клеток регулируется сигнальными осями интегрин β-1-RACK1-Src и FAK. Поэтому прикрепление опухолевой клетки уменьшается и происходит метастазирование.

Рисунок 4: TROP2 способствует инвазии опухоли и метастазированию

Какие виды рака связаны с TROP2?

TROP2 в высокой степени экспрессируется при различных опухолях:

• Опухоли репродуктивной системы
• Опухоли пищеварительной системы
• Рак головы и шеи
• Опухоли нервной системы

Опухоли репродуктивной системы

Сейчас исследования посвящены преимущественно женской репродуктивной системе, в частности раку эндометрия и его связи с TROP2.

В ткани рака эндометрия существует положительная корреляция между экспрессией TROP2 и патологической степенью: уровень экспрессии TROP2 связан со степенью злокачественности заболевания. У пациентов с избыточной экспрессией белка TROP2 выживаемость существенно снижается, поэтому экспрессия TROP2 может служить независимым прогностическим показателем у пациентов с уменьшенной продолжительностью жизни. Избыточная экспрессия TROP2 также связана с высокоинвазивным раком яичников. Таким образом, повышенная экспрессия TROP2 тесно связана со злокачественными опухолями женской репродуктивной системы и степенью их злокачественности.

TROP2 также тесно связан с опухолями мужской репродуктивной системы. При раке предстательной железы профилирование генов клеток, выделенных из солидной опухолевой ткани, выявило аномальную экспрессию гена TROP2. Это указывает на связь TROP2 с возникновением и развитием рака предстательной железы; аномальная экспрессия TROP2 также играет важную роль в биологическом поведении раковых клеток.

Опухоли пищеварительной системы

Избыточная экспрессия TROP2, наблюдаемая и при аденокарциноме поджелудочной железы, связана со стадией опухоли, плохой выживаемостью пациентов и особенно с метастазами в лимфатические узлы. Это позволяет предположить, что для оценки прогноза рака поджелудочной железы TROP2 может служить уникальным биомаркером.

При раке ободочной кишки TROP2 экспрессируется в раковой ткани значительно сильнее, чем в нормальной. Высокая экспрессия TROP2 увеличивает частоту метастазов в печень и смертность. Метастазирование становится более глубоким, сопровождается поражением большего числа лимфатических узлов и плохим прогнозом.

Экспрессия TROP2 необходима для образования опухоли и инвазии клеток рака ободочной кишки. После применения РНК-интерференции образование опухоли и способность раковых клеток к инвазии подавлялись. Соответственно, экзогенная экспрессия TROP2 может усиливать способность клеток рака ободочной кишки к размножению.

TROP2 активно экспрессируется также при раке желудка в высокой степени. Обработка клеточных линий аденокарциномы желудка апоптотическим активатором 2 против антигена TROP2 особенно способствует апоптозу клеток.

Наконец, в тканях рака пищевода и при холангиокарциноме также наблюдается высокая экспрессия TROP2.

Рак головы и шеи

В опухолевых тканях пациентов с раком полости рта наблюдается избыточная экспрессия TROP2. При плоскоклеточном раке гортани экспрессия TROP2 также повышается и связана со степенью дифференцировки ткани и метастазами в лимфатические узлы. Экспрессия TROP2 может использоваться как независимый прогностический фактор для метастазирования в лимфоузлы, дифференцировки, размера опухоли и уровня T.

Опухоли нервной системы

TROP2 тесно связан со степенью злокачественности, размножением и ангиогенезом глиомы и может быть полезен для её таргетного лечения.

- Связанная тема: Симптомы, стадии и лечение опухолей головного мозга

TROP2 как противоопухолевая лекарственная мишень

TROP2 — трансмембранный белок, экспрессируемый при различных опухолях и являющийся естественным кандидатом для разработки таргетной терапии. Ограниченность тканевой экспрессии TROP2 уменьшает токсичность лечения, что составляет преимущество терапии, направленной на TROP2.

Испытывается иммунотерапия, направленная на TROP2. Кроме того, исследуются различные лекарственные формы, включая антитела, конъюгаты антител и комбинации препаратов, нацеленных на TROP2.

Сацитузумаб говитекан изучался для лечения эпителиальных злокачественных опухолей, вызванных избыточной экспрессией TROP2.

Конъюгат антитела сацитузумаб говитекан

Сацитузумаб говитекан, ранее получивший одобрение FDA при тройном негативном раке молочной железы и метастатическом уротелиальном раке, также проявил активность при гормонорецептор-положительном (HR) раке молочной железы, мелкоклеточном раке лёгкого и раке эндометрия. Результаты по токсичности соответствовали данным при тройном негативном раке молочной железы и метастатическом уротелиальном раке.

Прогноз у ранее леченных пациентов с метастатическим тройным негативным раком молочной железы неблагоприятен, и цитотоксическая химиотерапия остаётся основой системного лечения этого подтипа. Сацитузумаб говитекан содержит ингибитор топоизомеразы I — цитотоксический агент SN-38, активный метаболит иринотекана, связанный с антителом против трофобластного антигена клеточной поверхности 2 (Trop-2), и представляет собой конъюгат антитела с лекарством. Trop 2 — трансмембранный передатчик кальциевого сигнала, в высокой степени экспрессируемый во многих типах опухолей, включая рак молочной железы. Показано, что усиление экспрессии Trop-2 стимулирует рост опухолей в нескольких клеточных линиях; ретроспективные исследования связывают мембранную экспрессию Trop-2 с более плохим прогнозом при раке молочной железы.

В апреле 2020 года FDA предоставило ускоренное одобрение сацитузумабу говитекану для пациентов с метастатическим тройным негативным раком молочной железы, ранее получивших как минимум 2 линии терапии метастатического заболевания. Затем, в апреле 2021 года, на основании положительных результатов подтверждающего исследования фазы 3 ASCENT FDA выдало обычное одобрение препарата для пациентов, ранее получивших ≥2 вида системной терапии, как минимум один из них по поводу метастатического заболевания. ASCENT — глобальное открытое рандомизированное исследование фазы 3, оценивавшее эффективность сацитузумаба говитекана в дозе 10 mg/kg в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла по сравнению с химиотерапией. Для неработающей регистрации какой-либо отбор по биомаркерам не требовался; экспрессия Trop-2 оценивалась только в корреляционных анализах. У пациентов, получавших сацитузумаб говитекан, по сравнению с получавшими химиотерапию были выше частота объективного ответа (35% против 5%), больше продолжительность ответа (медиана 6,3 против 3,6 месяца), более длительная PFS среди пациентов без метастазов в головной мозг (первичная конечная точка; медиана PFS 5,6 против 1,7 месяца; HR 0,41) и вдвое больше общая выживаемость (медиана 12,1 против 6,7 месяца; HR 0,48). Наиболее частыми связанными с лечением нежелательными явлениями степени 3 при сацитузумабе говитекане были нейтропения (51%), лейкопения (10%), диарея (10%), анемия (8%) и фебрильная нейтропения (6%).

Современное состояние исследований TROP2

Вирусоподобные частицы (VLP) — высокоиммуногенные и универсальные иммуностимуляторы, которые при модификации клеточных мембран экзогенными белками могут использоваться как противораковые вакцины. Установлено, что вирусоподобная частица, объединённая с TROP2, может применяться как потенциальный иммунотерапевтический подход при раке поджелудочной железы.

В 2019 году Biochemical and Biophysical Research Communications опубликовал исследование Jinrong Liu и коллег: на основе ранее созданных антител TROP2-Fab с помощью эукариотической системы экспрессии было получено антитело TRPO2-IgG. Подтверждён ингибирующий эффект нового моноклонального антитела TROP2-IgG на опухоль в экспериментах in vitro и in vivo.

В 2018 году International Journal of Oncology опубликовал другое исследование Lianhua Z и коллег, в котором было показано, что куркумин посредством TROP2 подавляет размножение и подвижность клеток рака мочевого пузыря.

В 2019 году журнал Oncology Report опубликовал ещё одно исследование Hou и коллег: сигнальный путь JAK2/STAT3 способствовал росту и метастазированию клеток глиобластомы. Эта работа создаёт основу для более глубокого понимания роли TROP2 при глиобластоме, указывая на перспективный биомаркер и терапевтическую мишень для таких пациентов.