TROP2: Kanser Tedavisi için Yeni ve Önemli bir Moleküler Hedef

TROP2 Nedir?

TROP2, TACSTD ailesine ait ve TACSTD2 (tumor-associated calcium signal transducer 2) geni tarafından kodlanan bir hücre yüzeyi glikoproteinidir. İlk olarak gastrointestinal tümör ile ilişkili antijenden (GA733-1) tanımlanmış ve izole edilmiştir. Bu yüzden GA733-1 olarak da bilinmektedir. Ayrıca epidermal glikoprotein 1 (EGP-1) ve yüzey belirteci 1 (M1S1) de TROP2’yi tanımlamakta kullanılan diğer isimlerdir.

TROP2 mRNA’sı, keratinosidler, böbrekler, akciğerler, yumurtalık ve testis gibi normal dokularda tespit edilebilir. Asıl olarak embriyonik organların gelişiminde önemli bir rol oynayan epitel hücrelerde eksprese (ifade) edilmektedir. Normal dokularda düşük miktarda bulunan TROP2, çeşitli kanserli hücrelerin yüzeyinde aşırı derecede eksprese edilmektedir.

TROP2’nin ekspresyonu, çeşitli transkripsiyon (DNA'dan RNA üretimi) faktörlerine bağlıdır. Transkripsiyon faktörü HNF4A, TACSTD2’nin (TROP2) transkripsiyonunu etkileyen önemli bir faktördür. Kanserin gelişimi ile ilişkili TP63/TP53L ve Wilm’s tümörü 1 (WT1) gibi diğer faktörler de TACSTD2’nin transkripsiyonunda yer alırlar. Ek olarak, TACSTD2’nin transkripsiyonunu içeren faktörler, ERG, HNF1A/TCF-1, otoimmün düzenleyici faktörler, FOXP3 ve daha fazlasını içermektedir.

TROP2’nin İşlevi Nedir?

TROP2, çeşitli malign/kanserli hücrelerde aşırı derecede eksprese edilen tip 1 transmembran glikoproteinini kodlayan insan hücrelerinde, tek kopyalı bir gendir. Son yıllarda tümör hücrelerinin büyümesini düzenleyebilen moleküllerin sinyallenmesi ile tümör gelişimindeki yakın ilişkisi tanımlanmıştır. Sinyal iletim fonksiyonu olan TROP2, protein bağlayıcı IGF-II ile homologdur. Ayrıca TROP2, epitel membran yüzeyinde glikoprotein olarak ve hücre içindeki kalsiyum içinse transmembran iletici olarak davranır.

2020 yılında, TROP2 hedefli bir ilaç olan sacituzumab govitecanın ileri evre üçlü negatif meme kanseri için FDA onayı alması ile, bu moleküler hedef, onkolojinin gündeminde sabit ve önemli bir yer işgal etmeye başladı.

TROP2, hücrenin kendini yenilemesinde, çoğalmasında ve transformasyonunda düzenleyici rol oynar. Çalışmalar, TROP2’nin tümör büyümesini destekleyebildiğini göstermektedir. Bu gen susturulduğunda, bu tümör hücrelerinin büyümesi de engellenebilir.

TROP2, embriyonik gelişimde önemli rol oynar. Embriyonun yerleşmesine ve plasental doku oluşumuna katkı sağlarken, embriyonik kök hücrelerin çoğalmasında ve organların gelişiminde de önemli rolü bulunmaktadır.

TROP2’nin Sinyal İletimi

TROP2, tümörler ile ilişkili bir gendir. Kalsiyum sinyal yolağı, siklin ekspresyonu düzenleyerek ve fibronektin tutunmayı azaltarak tümör büyümesini, çoğalmasını ve metastazını destekler. TROP2 ayrıca Wnt sinyal kaskadında beta-catenin ile etkileşime girebilir ve nükleer onkogenlerin transkripsiyonu ve hücre çoğalmasında rol oynar.

TROP2’nin sinyal iletimi türleri şunlardır:

Protein TROP2’nin hücre içindeki kuyruk serin kalıntıları (S303), 4,5-difosfat fosfatidilinositolün (PIP2) IP3 ve DAG’a hidrolizini sağlayan protein kinaz C (PKC) tarafından fosforillenir.

IP3, endoplazmik retikulumun yüzeyindeki IP3 reseptörleri ile etkileşime girer ve endoplamik retikulumdaki depolanan kalsiyum iyonlarının salınımını sağlar, ki bu da mitojenle aktive olan protein kinaz yolağını (MAPK) aktive eder ve hücre döngüsü sürecini destekler. Ek olarak, artan hücre içi kalsiyum, siklin D1 ve ERK/MEK yolaklarını aktive ederek, CREB1, c-Jun, NF-KB, Rb, STAT1 ve STAT3’ün ekspresyonunu artırır. Bu da tümör hücrelerinin apoptozunu (programlı hücre ölümünü) baskılar.

DAG, PKC’yi aktive ederek TROP2’nin fosforilasyonunu düzenler.

Şekil 1: TROP2’nin PIP2 domaininin aracılık ettiği hücre döngüsü.

TROP2, TACE, y-sekretaz ve presenilin 1/2 (PS-1, PS-2) tarafından hücre içi bölgeye (ICD) hidrolize edilir ve beta-catenin proteini ile birlikte bulunur. Burada downstream ekspresyonu olan siklin D1 ve proto-onkogen olan c-myc’nin up-regüle ederler ve bu da hücre büyümesi ve çoğalmasını destekler.

Şekil 2: TROP2, hücre içi hidroliz ile hücre döngüsünü düzenler.

TROP2 ayrıca, ERK1/2’nin fosforilasyonunu artırır ve dahası hedef AP-1 transkripsiyon faktörlerinin downstream aktivitesini artırır, Bd-2 ekspresyonunu down regüle eder ve apoptozu inhibe eder. AP-1, siklin D1 ve siklin E’nin ekspresyonunu artırır ve p27’nin ekspresyonunu azaltır, bu da hücre döngüsünün hızlanmasına yol açar. Aynı zamanda TROP2, proliferatif belirteç Ki-67’nin ekspresyonunu düzenler, böylelikle tümör çoğalması desteklenir.

Şekil 3: TROP2 aracılı apoptoz ve çoğalma sinyalleri

TROP2, fibronektinin integrin β1’e bağlanmasını azaltır ve sitoplazmik RACK1’in integrin β1’e yakın tutarak hücre yüzeyinde birikmesini sağlar.

TROP2, integrin β-1 ve Talin proteinleri ile bir kompleks oluşturur ve bu kompleks Src ve FAK’ı aktive eder. Hücre tutunması, integrin β-1-RACK1-Src ve FAK sinyal eksenleri tarafından düzenlenir. Bu yüzden tümör hücresinin tutunması azalır ve metastaz sağlanır.

Şekil 4: TROP2, tümör invazyonunu ve metastazı destekler

TROP2 ile ilişkili Kanserler Hangileridir?

TROP2, çeşitli tümörlerde yüksek derecede eksprese edilir:

• Üreme sistemi tümörleri
• Sindirim sistemi tümörleri
• Baş ve boyun kanseri
• Sinir sistemi tümörleri

Üreme Sistemi Tümörleri

Günümüzde daha çok kadın üreme sistemi, özellikle endometriyal kanser ve TROP2 arasındaki ilişki üzerine çalışmalar yürütülmektedir.

Endometriyal kanser dokusunda, TROP2’nin ekspresyonu ile patolojik seviyenin arasında pozitif bir korelasyon vardır, yani TROP2’nin ekspresyon seviyesi hastalığın malignitesinin seviyesi ile ilişkilidir. TROP2 proteinin aşırı eksprese edildiği hastalarda sağ kalma oranı önemli derecede azalmaktadır, dolayısıyla TROP2 ekspresyonu, sağ kalma süresi kısalan hastalar için bağımsız bir prognostik indikatör olarak kullanılabilir. TROP2 proteininin aşırı ekspresyonu ayrıca, yüksek derecede invaziv over (kadın yumurtalık) kanseri ile ilişkilidir. Sonuç olarak, TROP2’nin artan ekspresyonu, kadın üreme sisteminin malign tümörleri ve hastalığın malignite derecesi ile yakından ilişkilidir.

TROP2 ayrıca, erkek üreme sistemi tümörleri ile de yakından ilişkilidir. Prostat kanseri solid tümör dokusundan izole edilen hücrelerin gen profillemesi, TROP2 geninin anormal ekspresyonunu göstermiştir. Bu da TROP2’nin prostat kanserinin oluşması ve gelişmesi ile ilişkili olduğunu göstermektedir ve ayrıca TROP2’nin anormal ekspresyonu, kanser hücrelerinin biyolojik davranışlarında önemli bir rol oynamaktadır.

Sindirim Sistemi Tümörleri

Pankreatik adenokarsinomda da görülen TROP2’nin aşırı ekspresyonu, özellikle lenf nodu metastazı olmak üzere, tümör evresi ve kötü hasta sağkalım oranı ile ilişkilidir, ki bu da pankreas kanserinin prognozu için TROP2’nin eşsiz bir biyobelirteç olarak kullanılabilme fikrini ileri sürer.

Kolon kanserinde ise TROP2, normal dokulara göre kanser dokularında özellikle daha yüksek oranda eksprese edilmektedir. Yüksek TROP2 ekspresyonu, karaciğere metastaz insidansını ve mortaliteyi artırır. Metastazın yoğunluğu daha derindir ve buna, daha fazla lenf noduna metastaz ve kötü prognoz eşlik eder.

TROP2 ekspresyonu, tümör oluşumu ve kolon kanseri hücrelerinin invazyonu için gereklidir. RNA interferans kullanımından sonra, tümör oluşumu ve kanser hücrelerinin invazyon yeteneği inhibe edilmiştir. Buna göre, TROP2’nin eksojen ekspresyonu, kolon kanseri hücrelerinin çoğalma yeteneğini artırabilir.

TROP2, mide kanserinde de yüksek derecede eksprese edilir. TROP2 antijenine karşı apoptotik aktivatör 2 ile mide adenokarsinom hücre hatlarının tedavisi özellikle hücre apoptozunu destekler.

Son olarak özofagus kanser dokuları ve kolanjiokarsinomda da TROP2’nin yüksek derecede ekspresyonu görülür.

Baş ve Boyun Kanseri

Oral kanser hastalarının tümör dokularında TROP2’nin aşırı ekspresyonu gözlemlenmektedir. Gırtlaktaki skuamöz hücreli karsinomda da TROP2’nin ekspresyonu artmaktadır ve ayrıca doku farklılaşmasının derecesi ve lenf noduna metastaz ile ilişkilidir. TROP2’nin ekspresyonu, lenf nodu metastazı, farklılaşma, tümör boyutu ve T seviyesi için bağımsız prognostik bir faktör olarak kullanılabilir.

Sinir Sistemi Tümörleri

TROP2, gliomanın malignite derecesi, çoğalması ve anjiyogenezi ile yakından ilişkilidir ve gliomanın hedefe yönelik tedavisi için yardımcı olabilir.

- İlgili konu: Beyin Tümörü Belirtileri, Evreleri ve Tedavisi

Anti-Tümör İlaç Hedefi Olarak TROP2

TROP2, çeşitli tümörlerde eksprese edilen ve hedefe yönelik terapötik geliştirilmesinde doğal bir aday olan transmembran proteinidir. TROP2’nin doku ekspresyonunun sınırlamaları, tedavi toksisitesini azaltır, ki bu da TROP2 hedefleyen tedavinin avantajıdır.

TROP2’yi hedefleyen immünoterapi denenmektedir. Buna ek olarak, antikorlar, antikor konjugatları ve TROP2’yi hedefleyen ilaçların kombinasyonları gibi çeşitli ilaç formları da araştırılmaktadır.

TROP2’nin aşırı ekspresyonun sebep olduğu epitel maligniteleri tedavi etmek için sacituzumab govitekan değerlendirildi.

Antikor Konjugatı Sacituzumab Govitecan

Daha önce üçlü negatif meme kanseri ve metastatik ürotelyal kanser için FDA onayı olan sacituzumab govitecan, hormon reseptörü (HR) pozitif meme kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri ve edometriyal kanserde de aktivite göstermiştir. Toksisite açısından üçlü negatif meme kanseri ve metastatik ürotelyal kanser ile tutarlı sonuçlar elde edildi.

Önceden tedavi edilmiş, metastatik, üçlü negatif meme kanserli hastaların prognozu kötüdür ve sitotoksik kemoterapi bu alt tipin sistemik tedavisi için temel dayanak noktası olmaya devam etmektedir. Sacituzumab govitekan, topoizomeraz I inhibitörü irinotekanın aktif metaboliti olan sitotoksik ajan SN-38'e bağlı bir anti-trofoblast hücre yüzeyi antijeni 2 (Trop-2) antikorundan yapılmış bir antikor-ila konjugatıdır. Trop 2, meme kanseri dahil olmak üzere birçok tümör tipinde yüksek oranda eksprese edilen bir transmembran kalsiyum sinyal dönüştürücüdür. Trop-2'nin yukarı regülasyonunun, birkaç hücre hattında tümör büyümesini uyardığı gösterilmiştir ve geriye dönük çalışmalar, Trop-2 membran ekspresyonunu meme kanserinde daha kötü bir prognozla ilişkilendirmiştir.

Nisan 2020'de FDA, metastatik hastalık için daha önce en az 2 basamak tedavi almış metastatik üçlü negatif meme kanserli hastalar için sacituzumab govitekan için hızlandırılmış onay verdi. Daha sonra, Nisan 2021'de FDA, doğrulayıcı faz 3 ASCENT çalışmasının olumlu sonuçlarına dayanarak, önceden ≥2 sistemik tedavi (metastatik ortamda en az biri ile) alan hastalarda sacituzumab govitekan için düzenli onay verdi. ASCENT klinik çalışması, kemoterapiye karşı her 21 günde bir 1. ve 8. günlerde 10 mg/kg'lık sacituzumab govitekanın etkinliğini değerlendiren küresel, açık etiketli, randomize, faz 3 bir çalışmadır. Çalışmayan kayıt için herhangi bir biyobelirteç seçimi gerekli değildi ve Trop-2 ekspresyonu yalnızca bağıntılı analizler için değerlendirildi. Sacituzumab govitecan alan hastalar daha iyi objektif yanıt oranı (%35'e karşı %5), daha uzun yanıt süresi (medyan, 6,3'e 3,6 ay), daha uzun kemoterapi alanlara kıyasla beyin metastazı olmayanlar arasında PFS (birincil son nokta; medyan PFS, 5,6'ya 1,7 ay; HR, 0,41) ve genel sağkalımın iki katına çıkması (medyan, 12,1'e 6,7 ay; HR, 0,48). Sacituzumab govitekan ile en yaygın 3. derece tedaviye bağlı AE'ler nötropeni (%51), lökopeni (%10), diyare (%10), anemi (%8) ve ateşli nötropeni (%6) idi.

TROP2 için Gelinen Son Nokta

Viral benzeri partiküller (VLP’ler), hücre membranlarına eksojen proteinlerin modifiye edilmesi ile kanser aşıları olarak kullanılabilen yüksek derecede immünojenik ve çok yönlü immunostimulanlardır. TROP2 ile birleştirilen virüs benzeri bir partikülün pankreatik kanser için potansiyel immünoterapötik yöntem olarak kullanılabileceği bulunmuştur.

2019’da Biochemical and Biophysical Research Communications’da Jinrong Liu ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, daha önce yapılmış TROP2-Fab atikorlarına dayanarak ökaryotik ekspresyon sistemi ile TRPO2-IgG antikoru yapılmıştır. Bu yeni monoklonal TROP2-IgG antikorunun in vitro ve in vivo deneylerdeki tümör üzerine inhibatör bir etkisi olduğu kanıtlanmıştır.

2018’de International Journal of Oncology’de yayımlanan Lianhua Z ve arkadaşlarının yaptığı bir başka çalışmada ise kurkuminin TROP2 ile mesane kanseri hücrelerinin çoğalmasını ve hareketini inhibe ettiği kanıtlanmıştır.

2019, Oncology Report’da Hou ve arkadaşlarının yaptığı bir başka çalışmada ise JAK2/STAT3 yolağının glioblastoma hücrelerinin büyümesi ve metastazını desteklediği gösterildi. Bu çalışma, TROP2’nin glioblastomadaki rolünün daha iyi anlaşılması için bir temel sağlamaktadır. Bu da glioblastoma hastaları için umut verici bir biyobelirteç ve terapötik hedefi işaret etmektedir.