TROP2: Ein neues und wichtiges molekulares Ziel für die Krebsbehandlung

Was ist TROP2?

TROP2 ist ein Zelloberflächenglykoprotein der TACSTD-Familie, das vom Gen TACSTD2 (tumor-associated calcium signal transducer 2) kodiert wird. Es wurde erstmals aus dem mit gastrointestinalen Tumoren assoziierten Antigen (GA733-1) identifiziert und isoliert. Daher ist es auch als GA733-1 bekannt. Weitere Namen zur Bezeichnung von TROP2 sind epidermales Glykoprotein 1 (EGP-1) und Oberflächenmarker 1 (M1S1).

TROP2-mRNA lässt sich in normalen Geweben wie Keratinozyten, Nieren, Lunge, Eierstöcken und Hoden nachweisen. Sie wird hauptsächlich in Epithelzellen exprimiert (ausgeprägt), die eine wichtige Rolle bei der Entwicklung embryonaler Organe spielen. TROP2 kommt in normalen Geweben in geringen Mengen vor, wird jedoch auf der Oberfläche verschiedener Krebszellen stark überexprimiert.

Die Expression von TROP2 hängt von verschiedenen Transkriptionsfaktoren ab (Transkription: Herstellung von RNA aus DNA). Der Transkriptionsfaktor HNF4A ist ein wichtiger Faktor, der die Transkription von TACSTD2 (TROP2) beeinflusst. Auch weitere mit der Krebsentstehung verbundene Faktoren wie TP63/TP53L und Wilm’s-Tumor 1 (WT1) sind an der Transkription von TACSTD2 beteiligt. Darüber hinaus umfassen die Faktoren der TACSTD2-Transkription ERG, HNF1A/TCF-1, autoimmune regulatorische Faktoren, FOXP3 und weitere.

Welche Funktion hat TROP2?

TROP2 ist in menschlichen Zellen ein Gen mit einer einzigen Kopie, das ein in verschiedenen malignen / krebsartigen Zellen stark überexprimiertes Typ-1-Transmembranglykoprotein kodiert. In den letzten Jahren wurde seine enge Beziehung zur Tumorentwicklung über die Signalübertragung von Molekülen beschrieben, die das Wachstum von Tumorzellen regulieren können. TROP2 hat eine Signalübertragungsfunktion und ist zum proteinbindenden IGF-II homolog. Außerdem fungiert TROP2 als Glykoprotein an der epithelialen Membranoberfläche und als Transmembranüberträger für Kalzium im Zellinneren.

Im Jahr 2020 erhielt das gegen TROP2 gerichtete Medikament sacituzumab govitecan die FDA-Zulassung bei fortgeschrittenem triple-negativem Brustkrebs; damit nahm dieses molekulare Ziel einen festen und wichtigen Platz in der Onkologie ein.

TROP2 reguliert die Selbsterneuerung, Vermehrung und Transformation der Zelle. Studien zeigen, dass TROP2 das Tumorwachstum fördern kann. Wird dieses Gen stillgelegt, kann auch das Wachstum dieser Tumorzellen gehemmt werden.

TROP2 spielt eine wichtige Rolle bei der embryonalen Entwicklung. Es trägt zur Einnistung des Embryos und zur Bildung des Plazentagewebes bei und spielt auch bei der Vermehrung embryonaler Stammzellen und der Entwicklung der Organe eine wichtige Rolle.

Signalübertragung von TROP2

TROP2 ist ein mit Tumoren assoziiertes Gen. Der Kalziumsignalweg fördert Tumorwachstum, Vermehrung und Metastasierung, indem er die Cyclinexpression reguliert und die Anheftung an Fibronectin verringert. TROP2 kann außerdem in der Wnt-Signalkaskade mit beta-catenin interagieren und spielt eine Rolle bei der Transkription nukleärer Onkogene und der Zellvermehrung.

Die Formen der Signalübertragung von TROP2 sind:

Die intrazellulären Serinreste im Schwanz des Proteins TROP2 (S303) werden durch die Proteinkinase C (PKC) phosphoryliert, die die Hydrolyse von Phosphatidylinositol-4,5-diphosphat (PIP2) zu IP3 und DAG ermöglicht.

IP3 interagiert mit IP3-Rezeptoren auf der Oberfläche des endoplasmatischen Retikulums und ermöglicht die Freisetzung der dort gespeicherten Kalziumionen. Dies aktiviert den mitogenaktivierten Proteinkinase-Signalweg (MAPK) und fördert den Zellzyklus. Außerdem aktiviert ein Anstieg des intrazellulären Kalziums Cyclin D1 und die ERK/MEK-Signalwege und erhöht dadurch die Expression von CREB1, c-Jun, NF-KB, Rb, STAT1 und STAT3. Dies hemmt die Apoptose (den programmierten Zelltod) der Tumorzellen.

DAG reguliert die Phosphorylierung von TROP2, indem es PKC aktiviert.

Abbildung 1: Durch die PIP2-Domäne von TROP2 vermittelter Zellzyklus.

TROP2 wird durch TACE, y-Sekretase und presenilin 1/2 (PS-1, PS-2) zur intrazellulären Domäne (ICD) hydrolysiert und liegt zusammen mit dem Protein beta-catenin vor. Dort regulieren sie die nachgeschaltete Expression von Cyclin D1 und des Protoonkogens c-myc hoch, was Zellwachstum und -vermehrung fördert.

Abbildung 2: TROP2 reguliert den Zellzyklus durch intrazelluläre Hydrolyse.

TROP2 erhöht außerdem die Phosphorylierung von ERK1/2, steigert darüber hinaus die nachgeschaltete Aktivität der Ziel-Transkriptionsfaktoren AP-1, reguliert die Bd-2-Expression herunter und hemmt die Apoptose. AP-1 erhöht die Expression von Cyclin D1 und Cyclin E und verringert die Expression von p27, was den Zellzyklus beschleunigt. Gleichzeitig reguliert TROP2 die Expression des Proliferationsmarkers Ki-67, wodurch die Tumorvermehrung gefördert wird.

Abbildung 3: TROP2-vermittelte Apoptose- und Vermehrungssignale

TROP2 verringert die Bindung von Fibronectin an Integrin β1 und hält zytoplasmatisches RACK1 in der Nähe von Integrin β1, sodass es sich an der Zelloberfläche anreichert.

TROP2 bildet einen Komplex mit Integrin β-1 und Talin-Proteinen, der Src und FAK aktiviert. Die Zelladhäsion wird durch die Signalachsen Integrin β-1-RACK1-Src und FAK reguliert. Dadurch nimmt die Adhäsion der Tumorzelle ab und die Metastasierung wird ermöglicht.

Abbildung 4: TROP2 fördert Tumorinvasion und Metastasierung

Welche Krebserkrankungen sind mit TROP2 verbunden?

TROP2 wird in verschiedenen Tumoren stark exprimiert:

• Tumoren des Fortpflanzungssystems
• Tumoren des Verdauungssystems
• Kopf-Hals-Krebs
• Tumoren des Nervensystems

Tumoren des Fortpflanzungssystems

Derzeit werden vor allem die Beziehungen zwischen dem weiblichen Fortpflanzungssystem, insbesondere Endometriumkrebs und TROP2 untersucht.

Im Endometriumkrebsgewebe besteht eine positive Korrelation zwischen der TROP2-Expression und dem pathologischen Grad; die Höhe der TROP2-Expression hängt also mit dem Malignitätsgrad der Erkrankung zusammen. Bei Patienten mit Überexpression des TROP2-Proteins nimmt die Überlebensrate deutlich ab. Deshalb kann die TROP2-Expression als unabhängiger prognostischer Indikator für Patienten mit verkürzter Überlebenszeit verwendet werden. Eine Überexpression des TROP2-Proteins ist außerdem mit hochinvasivem Ovarialkrebs (Krebs der weiblichen Eierstöcke) verbunden. Zusammenfassend ist eine erhöhte TROP2-Expression eng mit malignen Tumoren des weiblichen Fortpflanzungssystems und dem Malignitätsgrad der Erkrankung verbunden.

TROP2 ist außerdem eng mit Tumoren des männlichen Fortpflanzungssystems verbunden. Bei Prostatakrebs zeigte die Genprofilierung von Zellen, die aus solidem Tumorgewebe isoliert wurden, eine abnorme Expression des TROP2-Gens. Dies zeigt einen Zusammenhang von TROP2 mit der Entstehung und Entwicklung von Prostatakrebs; außerdem spielt eine abnorme TROP2-Expression eine wichtige Rolle im biologischen Verhalten der Krebszellen.

Tumoren des Verdauungssystems

Die auch beim pankreatischen Adenokarzinom beobachtete TROP2-Überexpression ist mit dem Tumorstadium, insbesondere mit Lymphknotenmetastasen, und einer ungünstigen Überlebensrate verbunden. Dies legt nahe, dass beim Bauchspeicheldrüsenkrebs TROP2 als einzigartiger prognostischer Biomarker verwendet werden könnte.

Bei Kolonkrebs wird TROP2 in Krebsgewebe insbesondere deutlich stärker exprimiert als in normalem Gewebe. Eine hohe TROP2-Expression erhöht die Inzidenz von Lebermetastasen und die Mortalität. Die Metastasierung reicht tiefer und geht mit mehr Lymphknotenmetastasen und einer ungünstigen Prognose einher.

Die TROP2-Expression ist für die Tumorbildung und die Invasion von Kolonkrebszellen erforderlich. Nach dem Einsatz von RNA-Interferenz wurden die Tumorbildung und die Invasionsfähigkeit der Krebszellen gehemmt. Demnach kann die exogene Expression von TROP2 die Vermehrungsfähigkeit von Kolonkrebszellen erhöhen.

TROP2 wird auch bei Magenkrebs stark exprimiert. Die Behandlung von Magenadenokarzinom-Zelllinien mit dem apoptotischen Aktivator 2 gegen das TROP2-Antigen fördert insbesondere die Zellapoptose.

Schließlich findet sich auch in Speiseröhrenkrebs-Gewebe und beim Cholangiokarzinom eine starke TROP2-Expression.

Kopf-Hals-Krebs

In Tumorgewebe von Patienten mit Mundhöhlenkrebs wird eine TROP2-Überexpression beobachtet. Auch beim Plattenepithelkarzinom des Kehlkopfes ist die TROP2-Expression erhöht und hängt zudem mit dem Differenzierungsgrad des Gewebes und der Lymphknotenmetastasierung zusammen. Die TROP2-Expression kann als unabhängiger prognostischer Faktor für Lymphknotenmetastasen, Differenzierung, Tumorgröße und T-Stadium verwendet werden.

Tumoren des Nervensystems

TROP2 hängt eng mit dem Malignitätsgrad, der Vermehrung und der Angiogenese von Gliomen zusammen und kann bei der zielgerichteten Behandlung von Gliomen hilfreich sein.

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TROP2 als Ziel für Antitumormedikamente

TROP2 ist ein in verschiedenen Tumoren exprimiertes Transmembranprotein und ein natürlicher Kandidat für die Entwicklung zielgerichteter Therapien. Die begrenzte Gewebeexpression von TROP2 verringert die Behandlungstoxizität, was ein Vorteil einer gegen TROP2 gerichteten Therapie ist.

Gegen TROP2 gerichtete Immuntherapien werden erprobt. Außerdem werden verschiedene Arzneimittelformen wie Antikörper, Antikörperkonjugate und Kombinationen von gegen TROP2 gerichteten Medikamenten untersucht.

Sacituzumab govitekan wurde zur Behandlung epithelialer Malignome untersucht, die durch eine TROP2-Überexpression verursacht werden.

Das Antikörperkonjugat Sacituzumab Govitecan

Sacituzumab govitecan, das bereits eine FDA-Zulassung für triple-negativen Brustkrebs und metastasierten Urothelkrebs hat, zeigte auch Aktivität bei hormonrezeptorpositivem (HR) Brustkrebs, kleinzelligem Lungenkrebs und edometrialem Krebs. Hinsichtlich der Toxizität wurden Ergebnisse erzielt, die mit denen bei triple-negativem Brustkrebs und metastasiertem Urothelkrebs übereinstimmten.

Zuvor behandelte Patienten mit metastasiertem triple-negativem Brustkrebs haben eine ungünstige Prognose, und die zytotoxische Chemotherapie bleibt die tragende Säule der systemischen Behandlung dieses Subtyps. Sacituzumab govitekan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit dem Topoisomerase-I-Inhibitor SN-38, einem zytotoxischen Wirkstoff und aktiven Metaboliten von irinotecan, der mit einem Antikörper gegen das Trophoblasten-Zelloberflächenantigen 2 (Trop-2) verbunden ist. Trop 2 ist ein Transmembran-Kalziumsignalüberträger, der bei vielen Tumorarten einschließlich Brustkrebs stark exprimiert wird. Es wurde gezeigt, dass die Hochregulierung von Trop-2 das Tumorwachstum in mehreren Zelllinien stimuliert; retrospektive Studien haben die Trop-2-Membranexpression bei Brustkrebs mit einer ungünstigeren Prognose verbunden.

Im April 2020 erteilte die FDA sacituzumab govitekan eine beschleunigte Zulassung für Patienten mit metastasiertem triple-negativem Brustkrebs, die zuvor mindestens 2 Therapielinien gegen die metastasierte Erkrankung erhalten hatten. Später erteilte die FDA im April 2021 auf Grundlage der positiven Ergebnisse der bestätigenden Phase-3-Studie ASCENT eine reguläre Zulassung für sacituzumab govitekan bei Patienten mit zuvor ≥2 systemischen Therapien (davon mindestens einer im metastasierten Stadium). ASCENT ist eine globale, offene, randomisierte Phase-3-Studie, die die Wirksamkeit von sacituzumab govitekan in einer Dosis von 10 mg/kg an den Tagen 1 und 8 alle 21 Tage im Vergleich zur Chemotherapie untersuchte. Für die Aufnahme in die Studie war keine Biomarkerselektion erforderlich; die Trop-2-Expression wurde nur für korrelative Analysen untersucht. Patienten unter Sacituzumab govitecan zeigten eine höhere objektive Ansprechrate (35% gegenüber 5%), eine längere Ansprechdauer (Median: 6,3 gegenüber 3,6 Monaten), ein längeres PFS bei Personen ohne Hirnmetastasen (primärer Endpunkt; medianes PFS: 5,6 gegenüber 1,7 Monaten; HR: 0,41) und eine Verdopplung des Gesamtüberlebens (Median: 12,1 gegenüber 6,7 Monaten; HR: 0,48) gegenüber Patienten unter Chemotherapie. Die häufigsten behandlungsbedingten AE von Grad 3 unter Sacituzumab govitekan waren Neutropenie (51%), Leukopenie (10%), Durchfall (10%), Anämie (8%) und febrile Neutropenie (6%).

Aktueller Stand bei TROP2

Virusähnliche Partikel (VLP) sind hoch immunogene und vielseitige Immunstimulanzien, die durch die Modifikation exogener Proteine an Zellmembranen als Krebsimpfstoffe verwendet werden können. Es wurde festgestellt, dass ein mit TROP2 kombiniertes virusähnliches Partikel als potenzielle immuntherapeutische Methode bei Bauchspeicheldrüsenkrebs eingesetzt werden könnte.

2019 wurde in Biochemical and Biophysical Research Communications in einer Studie von Jinrong Liu und Kollegen auf Grundlage zuvor hergestellter TROP2-Fab-Antikörper mit einem eukaryotischen Expressionssystem ein TRPO2-IgG-Antikörper hergestellt. Es wurde nachgewiesen, dass dieser neue monoklonale TROP2-IgG-Antikörper in In-vitro- und In-vivo-Experimenten eine hemmende Wirkung auf den Tumor hatte.

2018 wurde in International Journal of Oncology eine weitere Studie von Lianhua Z und Kollegen veröffentlicht, in der nachgewiesen wurde, dass kurkumin über TROP2 die Vermehrung und Bewegung von Blasenkrebszellen hemmt.

2019 in Oncology Report zeigte eine weitere Studie von Hou und Kollegen, dass der JAK2/STAT3-Signalweg das Wachstum und die Metastasierung von Glioblastomzellen fördert. Diese Studie liefert eine Grundlage für ein besseres Verständnis der Rolle von TROP2 beim Glioblastom und weist damit auf einen vielversprechenden Biomarker und ein therapeutisches Ziel für Glioblastompatienten hin.