TROP2: o țintă moleculară nouă și importantă pentru tratamentul cancerului

Ce este TROP2?

TROP2 este o glicoproteină de suprafață celulară care aparține familiei TACSTD și este codificată de gena TACSTD2 (tumor-associated calcium signal transducer 2). A fost identificată și izolată inițial din antigenul asociat tumorilor gastrointestinale (GA733-1). De aceea, este cunoscută și sub numele GA733-1. Alte denumiri folosite pentru TROP2 sunt glicoproteina epidermică 1 (EGP-1) și markerul de suprafață 1 (M1S1).

mRNA pentru TROP2 poate fi detectat în țesuturi normale, precum keratinocitele, rinichii, plămânii, ovarul și testiculul. Este exprimat în principal în celulele epiteliale, care joacă un rol important în dezvoltarea organelor embrionare. TROP2, prezent în cantități mici în țesuturile normale, este supraexprimat pe suprafața mai multor tipuri de celule canceroase.

Expresia TROP2 depinde de diverși factori de transcripție (producerea RNA din DNA). Factorul de transcripție HNF4A este un factor important care influențează transcripția TACSTD2 (TROP2). Și alți factori asociați dezvoltării cancerului, precum TP63/TP53L și tumora Wilm’s 1 (WT1), participă la transcripția TACSTD2. În plus, factorii implicați în transcripția TACSTD2 includ ERG, HNF1A/TCF-1, factori de reglare autoimună, FOXP3 și alții.

Care este funcția TROP2?

TROP2 este o genă prezentă într-o singură copie în celulele umane, care codifică o glicoproteină transmembranară de tip 1 supraexprimată în diverse celule maligne sau canceroase. În ultimii ani a fost descrisă legătura sa strânsă cu dezvoltarea tumorilor prin semnalizarea moleculelor care pot regla creșterea celulelor tumorale. TROP2, care are o funcție de transmitere a semnalului, este omolog cu proteina de legare IGF-II. În plus, TROP2 acționează ca glicoproteină pe suprafața membranei epiteliale și ca transductor transmembranar pentru calciul intracelular.

În 2020, medicamentul care țintește TROP2, sacituzumab govitecan, a primit aprobarea FDA pentru cancerul mamar triplu negativ avansat, iar această țintă moleculară a început să ocupe un loc stabil și important pe agenda oncologiei.

TROP2 are un rol de reglare în autoreînnoirea, proliferarea și transformarea celulei. Studiile arată că TROP2 poate favoriza creșterea tumorală. Atunci când această genă este redusă la tăcere, poate fi inhibată și creșterea acestor celule tumorale.

TROP2 joacă un rol important în dezvoltarea embrionară. Pe lângă contribuția la implantarea embrionului și formarea țesutului placentar, are un rol important și în proliferarea celulelor stem embrionare și în dezvoltarea organelor.

Transmiterea semnalului prin TROP2

TROP2 este o genă asociată tumorilor. Calea de semnalizare a calciului susține creșterea, proliferarea și metastazarea tumorilor prin reglarea expresiei ciclinelor și reducerea adeziunii la fibronectină. TROP2 poate interacționa și cu beta-catenin în cascada de semnalizare Wnt și participă la transcripția oncogenelor nucleare și la proliferarea celulară.

Tipurile de transmitere a semnalului prin TROP2 sunt:

Resturile de serină (S303) din coada intracelulară a proteinei TROP2 sunt fosforilate de protein kinaza C (PKC), care asigură hidroliza fosfatidilinozitolului 4,5-difosfat (PIP2) în IP3 și DAG.

IP3 interacționează cu receptorii IP3 de pe suprafața reticulului endoplasmatic și permite eliberarea ionilor de calciu depozitați în acesta, activând astfel calea protein kinazelor activate de mitogeni (MAPK) și susținând procesul ciclului celular. În plus, creșterea calciului intracelular activează căile ciclinei D1 și ERK/MEK, crescând expresia CREB1, c-Jun, NF-KB, Rb, STAT1 și STAT3. Aceasta inhibă apoptoza celulelor tumorale (moartea celulară programată).

DAG reglează fosforilarea TROP2 prin activarea PKC.

Figura 1: Ciclul celular mediat de domeniul PIP2 al TROP2.

TROP2 este hidrolizat în regiunea intracelulară (ICD) de TACE, y-secretază și presenilinele 1/2 (PS-1, PS-2) și se găsește împreună cu proteina beta-catenin. Aici, ele cresc expresia din aval a ciclinei D1 și a proto-oncogenei c-myc, susținând astfel creșterea și proliferarea celulară.

Figura 2: TROP2 reglează ciclul celular prin hidroliză intracelulară.

TROP2 crește și fosforilarea ERK1/2 și, în plus, activitatea din aval a factorilor de transcripție țintă AP-1, reduce expresia Bd-2 și inhibă apoptoza. AP-1 crește expresia ciclinei D1 și a ciclinei E și reduce expresia p27, ceea ce accelerează ciclul celular. În același timp, TROP2 reglează expresia markerului de proliferare Ki-67, susținând astfel proliferarea tumorală.

Figura 3: Semnale de apoptoză și proliferare mediate de TROP2

TROP2 reduce legarea fibronectinei de integrina β1 și menține RACK1 citoplasmatic în apropierea integrinei β1, determinând acumularea sa pe suprafața celulei.

TROP2 formează un complex cu proteinele integrină β-1 și Talin, iar acest complex activează Src și FAK. Adeziunea celulară este reglată de axele de semnalizare integrină β-1-RACK1-Src și FAK. Astfel, adeziunea celulei tumorale scade și este favorizată metastazarea.

Figura 4: TROP2 favorizează invazia tumorală și metastazarea

Ce cancere sunt asociate cu TROP2?

TROP2 este exprimat la niveluri ridicate în diverse tumori:

• Tumori ale sistemului reproducător
• Tumori ale sistemului digestiv
• Cancer de cap și gât
• Tumori ale sistemului nervos

Tumori ale sistemului reproducător

În prezent, cercetările urmăresc mai ales relația dintre sistemul reproducător feminin, în special cancerul endometrial, și TROP2.

În țesutul cancerului endometrial există o corelație pozitivă între expresia TROP2 și nivelul patologic, adică nivelul expresiei TROP2 este legat de gradul de malignitate al bolii. Rata de supraviețuire scade semnificativ la pacienții la care proteina TROP2 este supraexprimată; de aceea, expresia TROP2 poate fi folosită ca indicator prognostic independent pentru pacienții cu supraviețuire mai scurtă. Supraexpresia proteinei TROP2 este asociată și cu cancerul ovarian (al ovarului feminin) foarte invaziv. În concluzie, expresia crescută a TROP2 este strâns legată de tumorile maligne ale sistemului reproducător feminin și de gradul de malignitate al bolii.

TROP2 este strâns legat și de tumorile sistemului reproducător masculin. În cancerul de prostată, profilarea genetică a celulelor izolate din țesutul tumoral solid a evidențiat o expresie anormală a genei TROP2. Aceasta arată că TROP2 este asociat apariției și dezvoltării cancerului de prostată și că expresia anormală a TROP2 joacă un rol important în comportamentul biologic al celulelor canceroase.

Tumori ale sistemului digestiv

Supraexpresia TROP2 observată și în adenocarcinomul pancreatic este asociată cu stadiul tumoral și cu supraviețuirea nefavorabilă a pacienților, în special în prezența metastazelor ganglionare. Acest lucru susține ideea unui biomarker unic pentru prognosticul cancerului pancreatic, și anume TROP2.

În cancerul de colon, TROP2 este exprimat la niveluri deosebit de mari în țesuturile canceroase comparativ cu cele normale. Expresia ridicată a TROP2 crește incidența metastazelor hepatice și mortalitatea. Metastazele sunt mai extinse și se asociază cu afectarea unui număr mai mare de ganglioni limfatici și cu un prognostic nefavorabil.

Expresia TROP2 este necesară pentru formarea tumorilor și invazia celulelor canceroase de colon. După folosirea interferenței RNA, formarea tumorilor și capacitatea de invazie a celulelor canceroase au fost inhibate. Prin urmare, expresia exogenă a TROP2 poate crește capacitatea de proliferare a celulelor canceroase de colon.

TROP2 este exprimat la niveluri ridicate și în cancerul gastric. Tratarea liniilor celulare de adenocarcinom gastric cu activatorul apoptotic 2 împotriva antigenului TROP2 susține în special apoptoza celulară.

În cele din urmă, în țesuturile de cancer esofagian și în colangiocarcinom se observă, de asemenea, o expresie ridicată a TROP2.

Cancer de cap și gât

Supraexpresia TROP2 este observată în țesuturile tumorale ale pacienților cu cancer oral. Expresia TROP2 crește și în carcinomul scuamos al laringelui și este asociată cu gradul de diferențiere tisulară și metastazarea ganglionară. Expresia TROP2 poate fi folosită ca factor prognostic independent pentru metastazele ganglionare, diferențiere, dimensiunea tumorii și nivelul T.

Tumori ale sistemului nervos

TROP2 este strâns asociat cu gradul de malignitate, proliferarea și angiogeneza gliomului și ar putea ajuta la tratamentul țintit al acestuia.

- Subiect asociat: Simptomele, stadiile și tratamentul tumorilor cerebrale

TROP2 ca țintă pentru medicamentele antitumorale

TROP2 este o proteină transmembranară exprimată în diverse tumori și un candidat firesc pentru dezvoltarea terapiilor țintite. Limitarea expresiei TROP2 în țesuturi reduce toxicitatea tratamentului, acesta fiind un avantaj al terapiei care țintește TROP2.

Este testată imunoterapia care țintește TROP2. În plus, sunt cercetate diverse forme de medicamente, precum anticorpi, conjugate de anticorpi și combinații de medicamente care țintesc TROP2.

Sacituzumab govitecan a fost evaluat pentru tratarea malignităților epiteliale provocate de supraexpresia TROP2.

Conjugatul de anticorpi sacituzumab govitecan

Sacituzumab govitecan, aprobat anterior de FDA pentru cancerul mamar triplu negativ și cancerul urotelial metastatic, a demonstrat activitate și în cancerul mamar cu receptori hormonali (HR) pozitivi, cancerul pulmonar cu celule mici și cancerul endometrial. În privința toxicității, rezultatele au fost concordante cu cele din cancerul mamar triplu negativ și cancerul urotelial metastatic.

Pacienții cu cancer mamar triplu negativ metastatic, tratați anterior, au un prognostic nefavorabil, iar chimioterapia citotoxică rămâne baza tratamentului sistemic al acestui subtip. Sacituzumab govitecan este un conjugat anticorp-medicament, alcătuit dintr-un anticorp împotriva antigenului de suprafață al celulelor trofoblastice, legat de inhibitorul de topoizomerază I, agentul citotoxic SN-38, metabolitul activ al irinotecanului. Antigenul de suprafață al celulelor trofoblastice 2 (Trop-2) este ținta anticorpului. Trop 2 este un transductor transmembranar al semnalului de calciu, exprimat la niveluri ridicate în multe tipuri de tumori, inclusiv în cancerul mamar. S-a demonstrat că reglarea în sens crescător a Trop-2 stimulează creșterea tumorală în câteva linii celulare, iar studiile retrospective au asociat expresia membranară a Trop-2 cu un prognostic mai nefavorabil în cancerul mamar.

În aprilie 2020, FDA a acordat aprobarea accelerată pentru sacituzumab govitecan la pacienții cu cancer mamar triplu negativ metastatic care primiseră anterior cel puțin 2 linii de tratament pentru boala metastatică. Ulterior, în aprilie 2021, FDA a acordat aprobarea obișnuită pentru sacituzumab govitecan la pacienții care primiseră anterior ≥2 tratamente sistemice (cu cel puțin unul în context metastatic), pe baza rezultatelor favorabile ale studiului confirmator de fază 3 ASCENT. Studiul clinic ASCENT este un studiu global, deschis, randomizat, de fază 3, care evaluează eficacitatea sacituzumab govitecanului în doză de 10 mg/kg în zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu de 21 de zile, comparativ cu chimioterapia. Nu a fost necesară selecția pe baza unui biomarker pentru înrolarea în studiu, iar expresia Trop-2 a fost evaluată doar în analize corelative. Pacienții care au primit sacituzumab govitecan au avut o rată de răspuns obiectiv mai bună (35% față de 5%), o durată mai lungă a răspunsului (mediană de 6,3 față de 3,6 luni), o PFS mai lungă la cei fără metastaze cerebrale comparativ cu pacienții tratați prin chimioterapie (obiectivul principal; PFS mediană de 5,6 față de 1,7 luni; HR, 0,41) și o dublare a supraviețuirii globale (mediană de 12,1 față de 6,7 luni; HR, 0,48). Cele mai frecvente AE de gradul 3 asociate tratamentului cu sacituzumab govitecan au fost neutropenia (51%), leucopenia (10%), diareea (10%), anemia (8%) și neutropenia febrilă (6%).

Stadiul actual al cercetării TROP2

Particulele asemănătoare virusurilor (VLP) sunt imunostimulatoare foarte imunogene și versatile, care pot fi folosite drept vaccinuri împotriva cancerului prin modificarea proteinelor exogene pe membranele celulare. S-a constatat că o particulă asemănătoare unui virus, combinată cu TROP2, ar putea fi folosită ca metodă imunoterapeutică potențială pentru cancerul pancreatic.

În 2019, Biochemical and Biophysical Research Communications a publicat un studiu al lui Jinrong Liu și al colegilor săi, în care, pe baza anticorpilor TROP2-Fab realizați anterior, a fost creat anticorpul TRPO2-IgG printr-un sistem de expresie eucariotă. S-a demonstrat că acest nou anticorp monoclonal TROP2-IgG are un efect inhibitor asupra tumorii în experimente in vitro și in vivo.

În 2018, International Journal of Oncology a publicat un alt studiu al lui Lianhua Z și al colegilor săi, care a demonstrat că curcumina inhibă proliferarea și mobilitatea celulelor cancerului vezical prin TROP2.

În 2019, Oncology Report a publicat un alt studiu al lui Hou și al colegilor săi, care a arătat că această cale JAK2/STAT3 susține creșterea și metastazarea celulelor de glioblastom. Studiul oferă o bază pentru înțelegerea mai bună a rolului TROP2 în glioblastom, indicând un biomarker și o țintă terapeutică promițătoare pentru acești pacienți.