TROP2: კიბოს მკურნალობის ახალი და მნიშვნელოვანი მოლეკულური სამიზნე

რა არის TROP2?

TROP2 უჯრედის ზედაპირის გლიკოპროტეინია, რომელიც TACSTD ოჯახს მიეკუთვნება და TACSTD2 (tumor-associated calcium signal transducer 2) გენით კოდირდება. პირველად ის კუჭ-ნაწლავის სიმსივნესთან დაკავშირებული ანტიგენიდან (GA733-1) აღწერეს და გამოყვეს. ამიტომ GA733-1-ის სახელითაც არის ცნობილი. ეპიდერმული გლიკოპროტეინი 1 (EGP-1) და ზედაპირული მარკერი 1 (M1S1) ასევე TROP2-ის აღსანიშნავად გამოყენებული სახელებია.

TROP2-ის mRNA შეიძლება გამოვლინდეს ნორმალურ ქსოვილებში, მაგალითად კერატინოციტებში, თირკმელებში, ფილტვებში, საკვერცხესა და სათესლეში. ის ძირითადად ეპითელურ უჯრედებში ექსპრესირდება (გამოიხატება) და ემბრიონული ორგანოების განვითარებაში მნიშვნელოვან როლს ასრულებს. ნორმალურ ქსოვილებში მცირე რაოდენობით არსებული TROP2 სხვადასხვა კიბოს უჯრედის ზედაპირზე ჭარბად ექსპრესირდება.

TROP2-ის ექსპრესია სხვადასხვა ტრანსკრიფციულ (DNA-დან RNA-ს წარმოქმნის) ფაქტორზეა დამოკიდებული. ტრანსკრიფციული ფაქტორი HNF4A მნიშვნელოვანი ფაქტორია, რომელიც TACSTD2-ის (TROP2) ტრანსკრიფციაზე მოქმედებს. TACSTD2-ის ტრანსკრიფციაში კიბოს განვითარებასთან დაკავშირებული სხვა ფაქტორებიც მონაწილეობს, მაგალითად TP63/TP53L და Wilms-ის სიმსივნე 1 (WT1). დამატებით, TACSTD2-ის ტრანსკრიფციაში მონაწილე ფაქტორები მოიცავს ERG-ს, HNF1A/TCF-1-ს, აუტოიმუნურ მარეგულირებელ ფაქტორებს, FOXP3-ს და სხვებს.

რა ფუნქცია აქვს TROP2-ს?

TROP2 ადამიანის უჯრედებში ერთასლიანი გენია, რომელიც სხვადასხვა ავთვისებიან/კიბოს უჯრედში ჭარბად ექსპრესირებულ ტიპი 1 ტრანსმემბრანულ გლიკოპროტეინს კოდირებს. ბოლო წლებში აღწერილია მისი მჭიდრო კავშირი სიმსივნის განვითარებასა და იმ მოლეკულების სიგნალიზაციასთან, რომლებსაც სიმსივნური უჯრედების ზრდის რეგულირება შეუძლია. სიგნალის გადაცემის ფუნქციის მქონე TROP2 ჰომოლოგიურია ცილის შემაკავშირებელი IGF-II-ის. ამასთან, TROP2 ეპითელური მემბრანის ზედაპირზე გლიკოპროტეინად, ხოლო უჯრედშიდა კალციუმისთვის ტრანსმემბრანულ გადამცემად მოქმედებს.

2020 წელს TROP2-ზე მიმართული პრეპარატის, საკიტუზუმაბ გოვიტეკანის მიერ FDA-ის ნებართვის მიღებით ძუძუს შორს წასული სამმაგად უარყოფითი კიბოსთვის ამ მოლეკულურმა სამიზნემ ონკოლოგიის დღის წესრიგში მუდმივი და მნიშვნელოვანი ადგილი დაიკავა.

TROP2 უჯრედის თვითგანახლებაში, გამრავლებასა და ტრანსფორმაციაში მარეგულირებელ როლს ასრულებს. კვლევები აჩვენებს, რომ TROP2-ს სიმსივნის ზრდის ხელშეწყობა შეუძლია. ამ გენის დათრგუნვისას ამ სიმსივნური უჯრედების ზრდაც შეიძლება შეჩერდეს.

TROP2 ემბრიონულ განვითარებაში მნიშვნელოვან როლს ასრულებს. ემბრიონის იმპლანტაციასა და პლაცენტის ქსოვილის წარმოქმნაში წვლილის შეტანასთან ერთად ის ემბრიონული ღეროვანი უჯრედების გამრავლებასა და ორგანოების განვითარებაშიც მნიშვნელოვანია.

TROP2-ის სიგნალის გადაცემა

TROP2 სიმსივნეებთან დაკავშირებული გენია. კალციუმის სასიგნალო გზა ციკლინის ექსპრესიის რეგულირებითა და ფიბრონექტინთან მიმაგრების შემცირებით სიმსივნის ზრდას, გამრავლებასა და მეტასტაზირებას ხელს უწყობს. TROP2-ს Wnt სასიგნალო კასკადში ბეტა-კატენინთან ურთიერთქმედებაც შეუძლია და ბირთვული ონკოგენების ტრანსკრიფციასა და უჯრედების გამრავლებაში მონაწილეობს.

TROP2-ის სიგნალის გადაცემის სახეობებია:

TROP2 ცილის უჯრედშიდა კუდის სერინის ნაშთები (S303) ფოსფორილირდება პროტეინკინაზა C-ით (PKC), რომელიც ფოსფატიდილინოზიტოლ-4,5-დიფოსფატის (PIP2) IP3-ად და DAG-ად ჰიდროლიზს უზრუნველყოფს.

IP3 ენდოპლაზმური ბადის ზედაპირზე არსებულ IP3 რეცეპტორებს უკავშირდება და ბადეში დაგროვებული კალციუმის იონების გამოთავისუფლებას უზრუნველყოფს, რაც მიტოგენით გააქტიურებული პროტეინკინაზის გზას (MAPK) ააქტიურებს და უჯრედულ ციკლს ხელს უწყობს. ამასთან, უჯრედშიდა კალციუმის მატება ციკლინ D1-ისა და ERK/MEK გზების გააქტიურებით CREB1-ის, c-Jun-ის, NF-KB-ის, Rb-ის, STAT1-ისა და STAT3-ის ექსპრესიას ზრდის. ეს სიმსივნური უჯრედების აპოპტოზს (დაპროგრამებულ უჯრედულ სიკვდილს) თრგუნავს.

DAG PKC-ის გააქტიურებით TROP2-ის ფოსფორილაციას არეგულირებს.

სურათი 1: უჯრედული ციკლი TROP2-ის PIP2 დომენის მონაწილეობით.

TROP2 TACE-ის, y-სეკრეტაზისა და პრესენილინის 1/2-ის (PS-1, PS-2) მოქმედებით უჯრედშიდა დომენამდე (ICD) ჰიდროლიზდება და ბეტა-კატენინის ცილასთან ერთად გვხვდება. აქ ისინი ქვემოთ მდებარე რგოლების ექსპრესიას — ციკლინ D1-სა და პროტოონკოგენ c-myc-ს — ზრდის, რაც უჯრედის ზრდასა და გამრავლებას ხელს უწყობს.

სურათი 2: TROP2 უჯრედშიდა ჰიდროლიზით უჯრედულ ციკლს არეგულირებს.

TROP2 ასევე ზრდის ERK1/2-ის ფოსფორილაციას და სამიზნე AP-1 ტრანსკრიფციული ფაქტორების ქვემოთ მდებარე რგოლების აქტივობას, ამცირებს Bd-2-ის ექსპრესიას და აპოპტოზს თრგუნავს. AP-1 ზრდის ციკლინ D1-ისა და ციკლინ E-ის ექსპრესიას და ამცირებს p27-ის ექსპრესიას, რაც უჯრედულ ციკლს აჩქარებს. ამავე დროს TROP2 პროლიფერაციის მარკერ Ki-67-ის ექსპრესიას არეგულირებს და ამით სიმსივნის გამრავლებას უწყობს ხელს.

სურათი 3: TROP2-ით განპირობებული აპოპტოზისა და გამრავლების სიგნალები

TROP2 ამცირებს ფიბრონექტინის ინტეგრინ β1-თან შეკავშირებას და ციტოპლაზმურ RACK1-ს ინტეგრინ β1-თან ახლოს აკავებს, რითაც მის უჯრედის ზედაპირზე დაგროვებას უზრუნველყოფს.

TROP2 ინტეგრინ β-1-სა და Talin-ის ცილებთან კომპლექსს ქმნის, რომელიც Src-სა და FAK-ს ააქტიურებს. უჯრედის მიმაგრება ინტეგრინ β-1-RACK1-Src და FAK სასიგნალო ღერძებით რეგულირდება. შედეგად სიმსივნური უჯრედის მიმაგრება მცირდება და მეტასტაზირება ხორციელდება.

სურათი 4: TROP2 სიმსივნის ინვაზიასა და მეტასტაზირებას ხელს უწყობს

რომელი სიმსივნეები უკავშირდება TROP2-ს?

TROP2 სხვადასხვა სიმსივნეში მაღალი დონით ექსპრესირდება:

• რეპროდუქციული სისტემის სიმსივნეები
• საჭმლის მომნელებელი სისტემის სიმსივნეები
• თავისა და კისრის კიბო
• ნერვული სისტემის სიმსივნეები

რეპროდუქციული სისტემის სიმსივნეები

ამჟამად უფრო მეტად იკვლევენ ქალის რეპროდუქციული სისტემის, განსაკუთრებით ენდომეტრიუმის კიბოს და TROP2-ის ურთიერთკავშირს.

ენდომეტრიუმის კიბოს ქსოვილში TROP2-ის ექსპრესიასა და პათოლოგიურ ხარისხს შორის დადებითი კორელაციაა, ანუ TROP2-ის ექსპრესიის დონე დაავადების ავთვისებიანობის ხარისხს უკავშირდება. TROP2 ცილის ჭარბი ექსპრესიის მქონე პაციენტებში გადარჩენის მაჩვენებელი მნიშვნელოვნად მცირდება, ამიტომ TROP2-ის ექსპრესია შეიძლება გამოყენებულ იქნეს გადარჩენის მოკლე ხანგრძლივობის მქონე პაციენტთა დამოუკიდებელ პროგნოზულ ინდიკატორად. TROP2 ცილის ჭარბი ექსპრესია ასევე უკავშირდება საკვერცხის მაღალინვაზიურ კიბოს. ამრიგად, TROP2-ის მომატებული ექსპრესია მჭიდროდ უკავშირდება ქალის რეპროდუქციული სისტემის ავთვისებიან სიმსივნეებსა და დაავადების ავთვისებიანობის ხარისხს.

TROP2 მამაკაცის რეპროდუქციული სისტემის სიმსივნეებსაც მჭიდროდ უკავშირდება. პროსტატის კიბოს მყარი სიმსივნური ქსოვილიდან გამოყოფილი უჯრედების გენურმა პროფილირებამ TROP2 გენის პათოლოგიური ექსპრესია აჩვენა. ეს TROP2-ის კავშირს მიუთითებს პროსტატის კიბოს წარმოქმნასა და განვითარებასთან; ამასთან, TROP2-ის პათოლოგიური ექსპრესია კიბოს უჯრედების ბიოლოგიურ ქცევაში მნიშვნელოვან როლს ასრულებს.

საჭმლის მომნელებელი სისტემის სიმსივნეები

პანკრეასის ადენოკარცინომაშიც გამოვლენილი TROP2-ის ჭარბი ექსპრესია უკავშირდება სიმსივნის სტადიას, განსაკუთრებით ლიმფური კვანძების მეტასტაზებსა და პაციენტთა გადარჩენის დაბალ მაჩვენებელს. ეს იმ აზრს იძლევა, რომ პანკრეასის კიბოს პროგნოზისთვის TROP2 უნიკალურ ბიომარკერად შეიძლება იქნეს გამოყენებული.

მსხვილი ნაწლავის კიბოს დროს კი TROP2 ნორმალურ ქსოვილებთან შედარებით კიბოს ქსოვილებში განსაკუთრებით მაღალი დონით ექსპრესირდება. მაღალი TROP2 ექსპრესია ზრდის ღვიძლში მეტასტაზირების სიხშირესა და სიკვდილიანობას. მეტასტაზირება უფრო ღრმაა და მას მეტი ლიმფური კვანძის მეტასტაზები და ცუდი პროგნოზი ახლავს.

TROP2-ის ექსპრესია საჭიროა სიმსივნის წარმოქმნისა და მსხვილი ნაწლავის კიბოს უჯრედების ინვაზიისთვის. RNA-ინტერფერენციის გამოყენების შემდეგ სიმსივნის წარმოქმნა და კიბოს უჯრედების ინვაზიური უნარი დათრგუნული იყო. შესაბამისად, TROP2-ის ეგზოგენურმა ექსპრესიამ შეიძლება მსხვილი ნაწლავის კიბოს უჯრედების გამრავლების უნარი გაზარდოს.

TROP2 კუჭის კიბოს დროსაც მაღალი დონით ექსპრესირდება. კუჭის ადენოკარცინომის უჯრედული ხაზების TROP2 ანტიგენის წინააღმდეგ მიმართული აპოპტოზური აქტივატორით 2 მკურნალობა უჯრედების აპოპტოზს განსაკუთრებით უწყობს ხელს.

ბოლოს, საყლაპავის კიბოს ქსოვილებსა და ქოლანგიოკარცინომაშიც TROP2-ის მაღალი ექსპრესია აღინიშნება.

თავისა და კისრის კიბო

პირის ღრუს კიბოს მქონე პაციენტთა სიმსივნურ ქსოვილებში TROP2-ის ჭარბი ექსპრესია აღინიშნება. ხორხის ბრტყელუჯრედოვან კარცინომაშიც TROP2-ის ექსპრესია იზრდება და ქსოვილის დიფერენციაციის ხარისხსა და ლიმფური კვანძების მეტასტაზებს უკავშირდება. TROP2-ის ექსპრესია შეიძლება გამოყენებულ იქნეს ლიმფური კვანძების მეტასტაზების, დიფერენციაციის, სიმსივნის ზომისა და T დონის დამოუკიდებელ პროგნოზულ ფაქტორად.

ნერვული სისტემის სიმსივნეები

TROP2 მჭიდროდ უკავშირდება გლიომის ავთვისებიანობის ხარისხს, გამრავლებასა და ანგიოგენეზს და შეიძლება გლიომის მიზნობრივ მკურნალობას დაეხმაროს.

- დაკავშირებული თემა: თავის ტვინის სიმსივნის ნიშნები, სტადიები და მკურნალობა

TROP2 როგორც სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატების სამიზნე

TROP2 ტრანსმემბრანული ცილაა, რომელიც სხვადასხვა სიმსივნეში ექსპრესირდება და მიზნობრივი თერაპიული საშუალებების შემუშავების ბუნებრივი კანდიდატია. TROP2-ის ქსოვილური ექსპრესიის შეზღუდულობა ამცირებს მკურნალობის ტოქსიკურობას, რაც TROP2-ზე მიმართული მკურნალობის უპირატესობაა.

TROP2-ზე მიმართული იმუნოთერაპიის გამოცდა მიმდინარეობს. ამასთან, იკვლევენ პრეპარატების სხვადასხვა ფორმასაც, მაგალითად ანტისხეულებს, ანტისხეულების კონიუგატებსა და TROP2-ზე მიმართული პრეპარატების კომბინაციებს.

TROP2-ის ჭარბი ექსპრესიით გამოწვეული ეპითელური ავთვისებიანი სიმსივნეების სამკურნალოდ საკიტუზუმაბ გოვიტეკანი შეაფასეს.

ანტისხეულების კონიუგატი საკიტუზუმაბ გოვიტეკანი

საკიტუზუმაბ გოვიტეკანს, რომელსაც მანამდე FDA-ის ნებართვა ჰქონდა ძუძუს სამმაგად უარყოფითი კიბოსა და მეტასტაზური უროთელური კიბოსთვის, აქტივობა გამოუვლენია ძუძუს ჰორმონული რეცეპტორების (HR) მიმართ დადებით კიბოში, ფილტვის წვრილუჯრედოვან კიბოსა და ენდომეტრიუმის კიბოშიც. ტოქსიკურობის მხრივ მიღებული შედეგები შეესაბამებოდა ძუძუს სამმაგად უარყოფით და მეტასტაზურ უროთელურ კიბოში მიღებულს.

მანამდე ნამკურნალევი, ძუძუს მეტასტაზური სამმაგად უარყოფითი კიბოს მქონე პაციენტთა პროგნოზი ცუდია და ციტოტოქსიკური ქიმიოთერაპია ამ ქვეტიპის სისტემური მკურნალობის ძირითად საყრდენად რჩება. საკიტუზუმაბ გოვიტეკანი ანტისხეულ-პრეპარატის კონიუგატია: ტოპოიზომერაზა I-ის ინჰიბიტორ ირინოტეკანის აქტიურ მეტაბოლიტთან, ციტოტოქსიკურ აგენტ SN-38-თან დაკავშირებული ანტიტროფობლასტური უჯრედის ზედაპირის ანტიგენის 2 (Trop-2) ანტისხეული. Trop 2 ტრანსმემბრანული კალციუმის სიგნალის გადამცემია, რომელიც მრავალი ტიპის სიმსივნეში, მათ შორის ძუძუს კიბოში, მაღალი დონით ექსპრესირდება. ნაჩვენებია, რომ Trop-2-ის მომატებული რეგულაცია რამდენიმე უჯრედულ ხაზში სიმსივნის ზრდას ასტიმულირებს; რეტროსპექტიულმა კვლევებმა Trop-2-ის მემბრანული ექსპრესია ძუძუს კიბოს უარეს პროგნოზს დაუკავშირა.

2020 წლის აპრილში FDA-მ საკიტუზუმაბ გოვიტეკანს დაჩქარებული ნებართვა მიანიჭა ძუძუს მეტასტაზური სამმაგად უარყოფითი კიბოს მქონე პაციენტებისთვის, რომლებსაც მეტასტაზური დაავადებისთვის მანამდე მკურნალობის სულ მცირე 2 ხაზი ჰქონდათ მიღებული. მოგვიანებით, 2021 წლის აპრილში, დამადასტურებელი 3 ფაზის ASCENT კვლევის დადებითი შედეგების საფუძველზე FDA-მ პრეპარატს ჩვეულებრივი ნებართვა მიანიჭა მანამდე ≥2 სისტემური მკურნალობის მიმღებ პაციენტებში (მათგან სულ მცირე ერთი მეტასტაზურ ეტაპზე). ASCENT იყო გლობალური, ღია, რანდომიზებული, 3 ფაზის კვლევა, რომელიც ქიმიოთერაპიასთან შედარებით საკიტუზუმაბ გოვიტეკანის ეფექტიანობას აფასებდა 10 mg/kg დოზით ყოველი 21 დღის 1. და 8. დღეებში. კვლევაში ჩასართავად ბიომარკერზე დაფუძნებული რაიმე შერჩევა საჭირო არ იყო და Trop-2-ის ექსპრესია მხოლოდ კორელაციური ანალიზისთვის ფასდებოდა. საკიტუზუმაბ გოვიტეკანის მიმღებ პაციენტებს ქიმიოთერაპიის მიმღებებთან შედარებით უკეთესი ობიექტური პასუხი (35% 5%-ის წინააღმდეგ), პასუხის უფრო ხანგრძლივი ხანგრძლივობა (მედიანა 6,3 თვე 3,6 თვის წინააღმდეგ), ხოლო ტვინის მეტასტაზების არმქონე პაციენტებში უფრო ხანგრძლივი PFS (პირველადი საბოლოო მაჩვენებელი; მედიანური PFS 5,6 თვე 1,7 თვის წინააღმდეგ; HR 0,41) და ორჯერ მეტი საერთო გადარჩენა ჰქონდათ (მედიანა 12,1 თვე 6,7 თვის წინააღმდეგ; HR 0,48). საკიტუზუმაბ გოვიტეკანთან დაკავშირებული ყველაზე ხშირი 3. ხარისხის გვერდითი მოვლენები იყო ნეიტროპენია (51%), ლეიკოპენია (10%), დიარეა (10%), ანემია (8%) და ფებრილური ნეიტროპენია (6%).

TROP2-ის კვლევის თანამედროვე მდგომარეობა

ვირუსისმაგვარი ნაწილაკები (VLP) მაღალი იმუნოგენურობისა და მრავალმხრივი იმუნოსტიმულატორებია, რომლებიც უჯრედის მემბრანებზე ეგზოგენური ცილების მოდიფიცირებით შეიძლება კიბოს ვაქცინებად გამოიყენონ. აღმოჩნდა, რომ TROP2-თან გაერთიანებული ვირუსისმაგვარი ნაწილაკი შეიძლება პანკრეასის კიბოს პოტენციური იმუნოთერაპიული მეთოდი იყოს.

2019 წელს Biochemical and Biophysical Research Communications-ში გამოქვეყნებულ Jinrong Liu-სა და კოლეგების კვლევაში, ადრე შექმნილ TROP2-Fab ანტისხეულებზე დაყრდნობით, ეუკარიოტული ექსპრესიის სისტემით TRPO2-IgG ანტისხეული შექმნეს. ამ ახალი მონოკლონური TROP2-IgG ანტისხეულის სიმსივნის დამთრგუნველი ეფექტი in vitro და in vivo ექსპერიმენტებში დადასტურდა.

2018 წელს International Journal of Oncology-ში გამოქვეყნებულ Lianhua Z-სა და კოლეგების სხვა კვლევაში დადასტურდა, რომ კურკუმინი TROP2-ის საშუალებით შარდის ბუშტის კიბოს უჯრედების გამრავლებასა და მოძრაობას თრგუნავდა.

2019, Oncology Report-ში Hou-სა და კოლეგების სხვა კვლევამ აჩვენა, რომ JAK2/STAT3 გზა გლიობლასტომის უჯრედების ზრდასა და მეტასტაზირებას ხელს უწყობს. ეს კვლევა საფუძველს ქმნის გლიობლასტომაში TROP2-ის როლის უკეთ გასაგებად და ამ პაციენტებისთვის იმედისმომცემ ბიომარკერსა და თერაპიულ სამიზნეზე მიუთითებს.