TROP2: هدف مولکولی تازه و مهم برای درمان سرطان

TROP2 چیست؟

TROP2 یک گلیکوپروتئین سطح سلول از خانواده TACSTD است که ژن TACSTD2 (tumor-associated calcium signal transducer 2) آن را رمزگذاری می‌کند. نخست از آنتی‌ژن مرتبط با تومور گوارشی (GA733-1) شناسایی و جدا شد؛ ازاین‌رو GA733-1 نیز نام دارد. گلیکوپروتئین اپیدرمی 1 (EGP-1) و نشانگر سطحی 1 (M1S1) نام‌های دیگر TROP2 هستند.

mRNA مربوط به TROP2 در بافت‌های طبیعی مانند کراتینوسیت‌ها، کلیه، ریه، تخمدان و بیضه قابل‌شناسایی است. عمدتاً در سلول‌های اپی‌تلیال بیان می‌شود که در تکامل اندام‌های جنینی نقش مهمی دارند. TROP2 در بافت طبیعی کم است، اما روی سطح انواع سلول‌های سرطانی بیش‌ازحد بیان می‌شود.

بیان TROP2 به عوامل گوناگون رونویسی (تولید RNA از DNA) وابسته است. عامل رونویسی HNF4A بر رونویسی TACSTD2 (TROP2) اثر مهمی دارد. عوامل مرتبط با ایجاد سرطان، مانند TP63/TP53L و تومور Wilm’s با شماره 1 (WT1)، نیز در رونویسی TACSTD2 نقش دارند. دیگر عوامل دخیل در رونویسی TACSTD2 شامل ERG، HNF1A/TCF-1، عوامل تنظیم‌کننده خودایمنی، FOXP3 و موارد دیگرند.

کارکرد TROP2 چیست؟

TROP2 ژنی تک‌نسخه‌ای در سلول انسان است که گلیکوپروتئین گذرنده از غشای نوع 1 را رمزگذاری می‌کند؛ این پروتئین در انواع سلول‌های بدخیم یا سرطانی بیش‌ازحد بیان می‌شود. در سال‌های اخیر ارتباط نزدیک پیام‌رسانی مولکول‌های تنظیم‌کننده رشد سلول تومور با ایجاد تومور توصیف شده است. TROP2 با کارکرد انتقال پیام، با پروتئین متصل‌شونده IGF-II همولوگ است. همچنین TROP2 روی سطح غشای اپی‌تلیال به شکل گلیکوپروتئین و برای کلسیم درون‌سلولی به شکل انتقال‌دهنده گذرنده از غشا عمل می‌کند.

در 2020، داروی هدف‌گیرنده TROP2، یعنی ساکیتوزوماب گوویتکان برای سرطان پستان سه‌گانه منفی پیشرفته تأیید FDA گرفت و با این تأیید، این هدف مولکولی جایگاهی ثابت و مهم در مباحث انکولوژی پیدا کرد.

TROP2 در خودنوزایی، تکثیر و دگرگونی سلول نقش تنظیمی دارد. مطالعات نشان می‌دهند TROP2 می‌تواند رشد تومور را پشتیبانی کند. با خاموش‌کردن این ژن، رشد این سلول‌های توموری نیز ممکن است مهار شود.

TROP2 در تکامل جنین نقش مهمی دارد؛ افزون بر کمک به لانه‌گزینی جنین و تشکیل بافت جفت، در تکثیر سلول‌های بنیادی جنینی و تکامل اندام‌ها نیز مؤثر است.

انتقال پیام TROP2

TROP2 ژنی مرتبط با تومورهاست. مسیر پیام‌رسانی کلسیم با تنظیم بیان سیکلین و کاهش چسبیدن به فیبرونکتین، رشد، تکثیر و متاستاز تومور را تقویت می‌کند. TROP2 همچنین می‌تواند در آبشار پیام‌رسانی Wnt با beta-catenin تعامل کند و در رونویسی انکوژن‌های هسته‌ای و تکثیر سلول نقش داشته باشد.

انواع انتقال پیام TROP2 چنین‌اند:

باقی‌مانده‌های سرین دُم درون‌سلولی پروتئین TROP2 (S303) توسط پروتئین کیناز C (PKC) فسفریله می‌شوند؛ این کیناز هیدرولیز فسفاتیدیل‌اینوزیتول 4,5-دی‌فسفات (PIP2) به IP3 و DAG را فراهم می‌کند.

IP3 با گیرنده‌های IP3 روی سطح شبکه آندوپلاسمی تعامل می‌کند و کلسیم ذخیره‌شده در آن را آزاد می‌کند؛ این کار مسیر پروتئین کیناز فعال‌شونده با میتوژن (MAPK) را فعال و روند چرخه سلولی را تقویت می‌کند. همچنین افزایش کلسیم درون‌سلولی با فعال‌کردن سیکلین D1 و مسیرهای ERK/MEK، بیان CREB1، c-Jun، NF-KB، Rb، STAT1 و STAT3 را افزایش می‌دهد و آپوپتوز، یعنی مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول‌های تومور، را مهار می‌کند.

DAG با فعال‌کردن PKC، فسفریلاسیون TROP2 را تنظیم می‌کند.

شکل 1: چرخه سلولی با واسطه دومین PIP2 در TROP2.

TROP2 توسط TACE، y-secretase و presenilin 1/2 (PS-1، PS-2) به ناحیه درون‌سلولی (ICD) هیدرولیز می‌شود و در کنار پروتئین beta-catenin قرار می‌گیرد. در اینجا بیان پایین‌دستی سیکلین D1 و پروتوانکوژن c-myc را افزایش می‌دهند و از رشد و تکثیر سلول پشتیبانی می‌کنند.

شکل 2: TROP2 چرخه سلولی را با هیدرولیز درون‌سلولی تنظیم می‌کند.

TROP2 همچنین فسفریلاسیون ERK1/2 و فعالیت پایین‌دستی عوامل رونویسی هدف AP-1 را افزایش می‌دهد، بیان Bd-2 را کم و آپوپتوز را مهار می‌کند. AP-1 بیان سیکلین D1 و سیکلین E را بالا می‌برد و بیان p27 را کم می‌کند؛ در نتیجه چرخه سلولی سریع‌تر می‌شود. TROP2 هم‌زمان بیان نشانگر تکثیری Ki-67 را تنظیم می‌کند و از تکثیر تومور پشتیبانی می‌شود.

شکل 3: پیام‌های آپوپتوز و تکثیر با واسطه TROP2

TROP2 اتصال فیبرونکتین به اینتگرین β1 را کم می‌کند و با نگه‌داشتن RACK1 سیتوپلاسمی نزدیک اینتگرین β1، تجمع آن روی سطح سلول را فراهم می‌کند.

TROP2 با پروتئین‌های اینتگرین β-1 و Talin کمپلکسی می‌سازد که Src و FAK را فعال می‌کند. چسبندگی سلولی را محورهای پیام‌رسانی اینتگرین β-1-RACK1-Src و FAK تنظیم می‌کنند؛ بنابراین چسبندگی سلول تومور کم می‌شود و متاستاز رخ می‌دهد.

شکل 4: TROP2 تهاجم تومور و متاستاز را تقویت می‌کند

کدام سرطان‌ها با TROP2 مرتبط‌اند؟

TROP2 در تومورهای گوناگون به‌شدت بیان می‌شود:

• تومورهای دستگاه تولیدمثل
• تومورهای دستگاه گوارش
• سرطان سر و گردن
• تومورهای دستگاه عصبی

تومورهای دستگاه تولیدمثل

امروزه بیشتر پژوهش‌ها رابطه دستگاه تولیدمثل زنان، به‌ویژه سرطان آندومتر و TROP2 را بررسی می‌کنند.

در بافت سرطان آندومتر، بیان TROP2 با سطح پاتولوژیک همبستگی مثبت دارد؛ یعنی میزان بیان TROP2 با درجه بدخیمی بیماری مرتبط است. در بیمارانی که پروتئین TROP2 بیش‌ازحد بیان می‌شود، میزان بقا به‌طور محسوسی پایین‌تر است؛ بنابراین بیان TROP2 ممکن است نشانگر پیش‌آگهی مستقل برای بیماران با بقای کوتاه‌تر باشد. بیان بیش‌ازحد پروتئین TROP2 با سرطان تخمدان بسیار تهاجمی نیز مرتبط است. در نتیجه، افزایش بیان TROP2 با تومورهای بدخیم دستگاه تولیدمثل زنان و درجه بدخیمی بیماری رابطه نزدیکی دارد.

TROP2 با تومورهای دستگاه تولیدمثل مردان نیز رابطه نزدیک دارد. سرطان پروستات در پروفایل‌سازی ژنی سلول‌های جداشده از بافت تومور توپر این بیماری، بیان غیرطبیعی ژن TROP2 دیده شده است. این یافته ارتباط TROP2 با شکل‌گیری و رشد سرطان پروستات را نشان می‌دهد؛ همچنین بیان غیرطبیعی TROP2 در رفتار زیستی سلول‌های سرطان نقش مهمی دارد.

تومورهای دستگاه گوارش

بیان بیش‌ازحد TROP2 در آدنوکارسینوم پانکراس نیز دیده می‌شود و با مرحله تومور، به‌ویژه متاستاز غدد لنفاوی، و بقای نامطلوب بیمار مرتبط است؛ این امر برای سرطان پانکراس امکان استفاده از TROP2 به‌عنوان نشانگر زیستی منحصربه‌فرد پیش‌آگهی را مطرح می‌کند.

در سرطان کولون، بیان TROP2 در بافت سرطان به‌ویژه از بافت طبیعی بیشتر است. بیان بالای TROP2، بروز متاستاز کبدی و مرگ‌ومیر را افزایش می‌دهد. شدت متاستاز بیشتر است و متاستاز به غدد لنفاوی بیشتر و پیش‌آگهی بدتر نیز همراه آن است.

بیان TROP2 برای شکل‌گیری تومور و تهاجم سلول‌های سرطان کولون لازم است. پس از کاربرد تداخل RNA، تشکیل تومور و توان تهاجم سلول سرطان مهار شد. بر این اساس، بیان برون‌زاد TROP2 می‌تواند توان تکثیر سلول‌های سرطان کولون را افزایش دهد.

TROP2 در سرطان معده نیز به‌شدت بیان می‌شود. درمان رده‌های سلولی آدنوکارسینوم معده با فعال‌کننده آپوپتوتیک 2 علیه آنتی‌ژن TROP2، به‌ویژه آپوپتوز سلول را تقویت می‌کند.

در نهایت، در سرطان مری و کلانژیوکارسینوم نیز بیان بالای TROP2 دیده می‌شود.

سرطان سر و گردن

در بافت تومور بیماران سرطان دهان، بیان بیش‌ازحد TROP2 دیده می‌شود. در کارسینوم سلول سنگفرشی حنجره نیز بیان TROP2 بیشتر است و با درجه تمایز بافت و متاستاز غدد لنفاوی ارتباط دارد. بیان TROP2 می‌تواند عامل مستقل پیش‌آگهی برای متاستاز غدد لنفاوی، تمایز، اندازه تومور و سطح T باشد.

تومورهای دستگاه عصبی

TROP2 با درجه بدخیمی، تکثیر و رگ‌زایی گلیوما رابطه نزدیک دارد و ممکن است در درمان هدفمند گلیوما کمک‌کننده باشد.

- موضوع مرتبط: نشانه‌ها، مراحل و درمان تومور مغز

TROP2 به‌عنوان هدف داروی ضدتومور

TROP2 پروتئینی گذرنده از غشاست که در تومورهای مختلف بیان می‌شود و نامزدی طبیعی برای توسعه درمان هدفمند است. محدودبودن بیان بافتی TROP2 سمیت درمان را کاهش می‌دهد و این مزیت درمان هدف‌گیرنده TROP2 است.

ایمونوتراپی هدف‌گیرنده TROP2 در حال آزمایش است. همچنین شکل‌های دارویی گوناگون، مانند آنتی‌بادی‌ها، کونژوگه‌های آنتی‌بادی و ترکیب داروهای هدف‌گیرنده TROP2، بررسی می‌شوند.

ساکیتوزوماب گوویتکان برای درمان بدخیمی‌های اپی‌تلیال ناشی از بیان بیش‌ازحد TROP2 ارزیابی شد.

کونژوگه آنتی‌بادی ساکیتوزوماب گوویتکان

ساکیتوزوماب گوویتکان که قبلاً برای سرطان پستان سه‌گانه منفی و سرطان اوروتلیال متاستاتیک تأیید FDA داشت، در سرطان پستان با گیرنده هورمونی (HR) مثبت، سرطان ریه سلول کوچک و سرطان آندومتر نیز فعالیت نشان داده است. از نظر سمیت، نتایج با سرطان پستان سه‌گانه منفی و سرطان اوروتلیال متاستاتیک سازگار بود.

بیماران سرطان پستان سه‌گانه منفی متاستاتیک که قبلاً درمان شده‌اند، پیش‌آگهی بدی دارند و شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک همچنان پایه اصلی درمان سیستمیک این زیرنوع است. ساکیتوزوماب گوویتکان کونژوگه‌ای از آنتی‌بادی و داروست؛ بخش دارویی آن مهارکننده توپوایزومراز I، یعنی عامل سیتوتوکسیک SN-38، متابولیت فعال ایرینوتکان است که به آنتی‌بادی علیه آنتی‌ژن سطحی سلول تروفوبلاست 2 (Trop-2) متصل است. Trop 2 انتقال‌دهنده پیام کلسیمی گذرنده از غشاست که در بسیاری از تومورها، از جمله سرطان پستان، زیاد بیان می‌شود. نشان داده شده است افزایش تنظیم Trop-2 در چند رده سلولی رشد تومور را تحریک می‌کند؛ مطالعات گذشته‌نگر بیان غشایی Trop-2 را با پیش‌آگهی بدتر سرطان پستان مرتبط دانسته‌اند.

در آوریل 2020، FDA برای ساکیتوزوماب گوویتکان در بیماران سرطان پستان سه‌گانه منفی متاستاتیک که پیش‌تر دست‌کم 2 خط درمان برای بیماری متاستاتیک گرفته بودند، تأیید تسریع‌شده داد. سپس در آوریل 2021، بر پایه نتایج مثبت مطالعه تأییدی فاز 3 ASCENT، برای بیمارانی با ≥2 درمان سیستمیک قبلی (دست‌کم یکی در وضعیت متاستاتیک) تأیید عادی داد. ASCENT مطالعه‌ای جهانی، آشکار و تصادفی برای مقایسه با شیمی‌درمانی بود: هر 21 روز، در روزهای 1 و 8، دوز 10 mg/kg ساکیتوزوماب گوویتکان ارزیابی شد؛ این مطالعه در فاز 3 انجام شد. برای ورود به مطالعه انتخاب نشانگر زیستی لازم نبود و بیان Trop-2 فقط در تحلیل‌های همبستگی سنجیده شد. دریافت‌کنندگان ساکیتوزوماب گوویتکان پاسخ عینی بهتر (%35 در برابر %5)، مدت پاسخ طولانی‌تر (میانه 6,3 در برابر 3,6 ماه)، و در افراد بدون متاستاز مغزی نسبت به شیمی‌درمانی، بقای بدون پیشرفت یا PFS طولانی‌تر داشتند (پیامد اصلی؛ میانه PFS برابر 5,6 در برابر 1,7 ماه؛ HR برابر 0,41)؛ بقای کلی نیز دو برابر بود (میانه 12,1 در برابر 6,7 ماه؛ HR برابر 0,48). شایع‌ترین عوارض مرتبط با درمان درجه 3 با ساکیتوزوماب گوویتکان، نوتروپنی (%51)، لکوپنی (%10)، اسهال (%10)، کم‌خونی (%8) و نوتروپنی تب‌دار (%6) بودند.

آخرین پیشرفت‌ها درباره TROP2

ذرات شبه‌ویروسی (VLP) محرک‌های ایمنی بسیار ایمنی‌زا و چندکاره‌اند که با اصلاح پروتئین‌های برون‌زاد در غشای سلول، می‌توانند واکسن سرطان باشند. یافته‌ها نشان داده‌اند ذره شبه‌ویروسی ترکیب‌شده با TROP2 ممکن است روشی بالقوه برای ایمونوتراپی سرطان پانکراس باشد.

در 2019، در Biochemical and Biophysical Research Communications مطالعه‌ای از Jinrong Liu و همکاران منتشر شد که در آن، بر پایه آنتی‌بادی‌های پیشین TROP2-Fab، با سامانه بیان یوکاریوتی آنتی‌بادی TRPO2-IgG ساخته شد. اثر مهاری این آنتی‌بادی مونوکلونال تازه TROP2-IgG بر تومور در آزمایش‌های in vitro و in vivo اثبات شد.

در 2018، International Journal of Oncology مطالعه دیگری از Lianhua Z و همکاران منتشر کرد که در آن مهار تکثیر و حرکت سلول‌های سرطان مثانه توسط کورکومین از راه TROP2 اثبات شد.

در 2019، Oncology Report مطالعه دیگری از Hou و همکاران را منتشر کرد که نشان داد مسیر JAK2/STAT3 رشد و متاستاز سلول‌های گلیوبلاستوما را تقویت می‌کند. این مطالعه پایه‌ای برای درک بهتر نقش TROP2 در گلیوبلاستوما فراهم می‌کند و نشانگر زیستی و هدف درمانی امیدبخشی برای بیماران مطرح می‌سازد.