TROP2: xərçəng müalicəsi üçün yeni və mühüm molekulyar hədəf

TROP2 nədir?

TROP2 TACSTD ailəsinə aid olan və TACSTD2 (şişlə əlaqəli kalsium siqnal ötürücüsü 2) geni tərəfindən kodlanan hüceyrə səthi qlikoproteinidir. İlk dəfə mədə-bağırsaq şişi ilə əlaqəli antigendən (GA733-1) müəyyən edilib və təcrid olunub. Buna görə GA733-1 kimi də tanınır. Həmçinin epidermal qlikoprotein 1 (EGP-1) və səth markeri 1 (M1S1) TROP2-ni təsvir etmək üçün istifadə edilən digər adlardır.

TROP2 mRNA-sı keratinositlər, böyrəklər, ağciyərlər, yumurtalıq və xaya kimi normal toxumalarda aşkar edilə bilər. Əsasən embrional orqanların inkişafında mühüm rol oynayan epitel hüceyrələrində ekspressiya (ifadə) edilir. Normal toxumalarda az miqdarda olan TROP2 müxtəlif xərçəng hüceyrələrinin səthində həddindən artıq ekspressiya edilir.

TROP2-nin ekspressiyası müxtəlif transkripsiya (DNA-dan RNA istehsalı) faktorlarından asılıdır. HNF4A transkripsiya faktoru TACSTD2-nin (TROP2) transkripsiyasına təsir edən mühüm faktordur. Xərçəngin inkişafı ilə əlaqəli TP63/TP53L və Wilms şişi 1 (WT1) kimi digər faktorlar da TACSTD2-nin transkripsiyasında iştirak edirlər. Bundan əlavə, TACSTD2-nin transkripsiyasını əhatə edən faktorlar ERG, HNF1A/TCF-1, autoimmun tənzimləyici faktorlar, FOXP3 və başqalarını ehtiva edir.

TROP2-nin funksiyası nədir?

TROP2 müxtəlif bədxassəli/xərçəng hüceyrələrində həddindən artıq ekspressiya edilən tip 1 transmembran qlikoproteinini kodlayan, insan hüceyrələrində tək nüsxəli gendir. Son illərdə şiş hüceyrələrinin böyüməsini tənzimləyə bilən molekulların siqnallaşması ilə şiş inkişafı arasında yaxın əlaqəsi təsvir edilib. Siqnal ötürmə funksiyası olan TROP2 zülal bağlayan IGF-II ilə homolojidir. Həmçinin TROP2 epitel membran səthində qlikoprotein, hüceyrə daxilindəki kalsium üçün isə transmembran ötürücü kimi davranır.

2020 tarixində TROP2 hədəfli dərman olan sacituzumab govitecanın irəliləmiş mərhələ üçqat mənfi döş xərçəngi üçün FDA təsdiqi alması ilə bu molekulyar hədəf onkologiyanın gündəmində sabit və mühüm yer tutmağa başladı.

TROP2 hüceyrənin özünü yeniləməsində, çoxalmasında və transformasiyasında tənzimləyici rol oynayır. Tədqiqatlar TROP2-nin şiş böyüməsini dəstəkləyə bildiyini göstərir. Bu gen susdurulduqda həmin şiş hüceyrələrinin böyüməsi də dayandırıla bilər.

TROP2 embrional inkişafda mühüm rol oynayır. Embrionun yerləşməsinə və plasentar toxuma yaranmasına töhfə verməklə yanaşı, embrional kök hüceyrələrin çoxalmasında və orqanların inkişafında da mühüm rolu var.

TROP2-nin siqnal ötürməsi

TROP2 şişlərlə əlaqəli gendir. Kalsium siqnal yolu siklin ekspressiyasını tənzimləyərək və fibronektinə yapışmanı azaldaraq şişin böyüməsini, çoxalmasını və metastazını dəstəkləyir. TROP2 həmçinin Wnt siqnal kaskadında beta-catenin ilə qarşılıqlı təsirə girə bilər və nüvə onkogenlərinin transkripsiyasında və hüceyrə çoxalmasında rol oynayır.

TROP2-nin siqnal ötürmə növləri bunlardır:

TROP2 zülalının hüceyrədaxili quyruq serin qalıqları (S303), 4,5-difosfat fosfatidilinozitolun (PIP2) IP3 və DAG-a hidrolizini təmin edən protein kinaz C (PKC) tərəfindən fosforilləşdirilir.

IP3 endoplazmatik retikulumun səthindəki IP3 reseptorları ilə qarşılıqlı təsirə girir və endoplazmatik retikulumda saxlanılan kalsium ionlarının sərbəst buraxılmasını təmin edir; bu isə mitogenlə aktivləşən protein kinaz yolunu (MAPK) aktivləşdirir və hüceyrə dövrü prosesini dəstəkləyir. Bundan əlavə, artan hüceyrədaxili kalsium siklin D1 və ERK/MEK yollarını aktivləşdirərək CREB1, c-Jun, NF-KB, Rb, STAT1 və STAT3-ün ekspressiyasını artırır. Bu da şiş hüceyrələrinin apoptozunu (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünü) basqılayır.

DAG PKC-ni aktivləşdirərək TROP2-nin fosforilləşməsini tənzimləyir.

Şəkil 1: TROP2-nin PIP2 domeninin vasitəçilik etdiyi hüceyrə dövrü.

TROP2 TACE, y-sekretaza və presenilin 1/2 (PS-1, PS-2) tərəfindən hüceyrədaxili bölgəyə (ICD) hidroliz edilir və beta-catenin zülalı ilə birlikdə olur. Burada aşağı axın ekspressiyası olan siklin D1 və protoonkogen c-myc-ni yuxarı tənzimləyirlər; bu isə hüceyrənin böyüməsini və çoxalmasını dəstəkləyir.

Şəkil 2: TROP2 hüceyrədaxili hidrolizlə hüceyrə dövrünü tənzimləyir.

TROP2 həmçinin ERK1/2-nin fosforilləşməsini artırır, üstəlik hədəf AP-1 transkripsiya faktorlarının aşağı axın aktivliyini artırır, Bd-2 ekspressiyasını aşağı tənzimləyir və apoptozu inhibə edir. AP-1 siklin D1 və siklin E ekspressiyasını artırır və p27 ekspressiyasını azaldır, bu da hüceyrə dövrünün sürətlənməsinə gətirir. Eyni zamanda TROP2 proliferasiya markeri Ki-67-nin ekspressiyasını tənzimləyir və beləliklə şiş çoxalması dəstəklənir.

Şəkil 3: TROP2 vasitəli apoptoz və çoxalma siqnalları

TROP2 fibronektinin inteqrin β1-ə bağlanmasını azaldır və sitoplazmatik RACK1-i inteqrin β1-ə yaxın saxlayaraq hüceyrə səthində toplanmasını təmin edir.

TROP2 inteqrin β-1 və Talin zülalları ilə kompleks yaradır və bu kompleks Src və FAK-ı aktivləşdirir. Hüceyrə yapışması inteqrin β-1-RACK1-Src və FAK siqnal oxları tərəfindən tənzimlənir. Buna görə şiş hüceyrəsinin yapışması azalır və metastaz təmin edilir.

Şəkil 4: TROP2 şiş invaziyasını və metastazı dəstəkləyir

TROP2 ilə əlaqəli xərçənglər hansılardır?

TROP2 müxtəlif şişlərdə yüksək dərəcədə ekspressiya edilir:

• Reproduktiv sistem şişləri
• Həzm sistemi şişləri
• Baş və boyun xərçəngi
• Sinir sistemi şişləri

Reproduktiv sistem şişləri

Hazırda daha çox qadın reproduktiv sistemi, xüsusən endometrial xərçəng və TROP2 arasındakı əlaqə üzərində tədqiqatlar aparılır.

Endometrial xərçəng toxumasında TROP2 ekspressiyası ilə patoloji səviyyə arasında müsbət korrelyasiya var, yəni TROP2-nin ekspressiya səviyyəsi xəstəliyin bədxassəlilik səviyyəsi ilə əlaqəlidir. TROP2 zülalı həddindən artıq ekspressiya edilən xəstələrdə sağqalma göstəricisi əhəmiyyətli dərəcədə azalır; buna görə TROP2 ekspressiyası sağqalma müddəti qısalan xəstələr üçün müstəqil proqnostik indikator kimi istifadə edilə bilər. TROP2 zülalının həddindən artıq ekspressiyası yüksək dərəcədə invaziv yumurtalıq xərçəngi ilə də əlaqəlidir. Nəticə olaraq TROP2-nin artmış ekspressiyası qadın reproduktiv sisteminin bədxassəli şişləri və xəstəliyin bədxassəlilik dərəcəsi ilə sıx bağlıdır.

TROP2 həmçinin kişi reproduktiv sisteminin şişləri ilə də sıx əlaqəlidir. Prostat xərçəngi solid şiş toxumasından təcrid edilmiş hüceyrələrin gen profillənməsi TROP2 geninin anormal ekspressiyasını göstərib. Bu, TROP2-nin prostat xərçənginin yaranması və inkişafı ilə əlaqəli olduğunu göstərir; həmçinin TROP2-nin anormal ekspressiyası xərçəng hüceyrələrinin bioloji davranışında mühüm rol oynayır.

Həzm sistemi şişləri

Pankreatik adenokarsinomada da görülən TROP2-nin həddindən artıq ekspressiyası xüsusən limfa düyünü metastazı olmaqla şiş mərhələsi və xəstənin aşağı sağqalma göstəricisi ilə əlaqəlidir; bu isə mədəaltı vəzi xərçənginin proqnozu üçün TROP2-nin unikal biomarker kimi istifadə edilə bilməsi fikrini irəli sürür.

Yoğun bağırsaq xərçəngində isə TROP2 normal toxumalara nisbətən xərçəng toxumalarında xüsusən daha yüksək dərəcədə ekspressiya edilir. Yüksək TROP2 ekspressiyası qaraciyərə metastaz insidensiyasını və mortaliteni artırır. Metastazın intensivliyi daha dərindir və bunu daha çox limfa düyününə metastaz və pis proqnoz müşayiət edir.

TROP2 ekspressiyası şiş yaranması və yoğun bağırsaq xərçəngi hüceyrələrinin invaziyası üçün lazımdır. RNA interferensiyası istifadəsindən sonra şiş yaranması və xərçəng hüceyrələrinin invaziya qabiliyyəti inhibə edilib. Buna əsasən TROP2-nin ekzogen ekspressiyası yoğun bağırsaq xərçəngi hüceyrələrinin çoxalma qabiliyyətini artıra bilər.

TROP2 mədə xərçəngində də yüksək dərəcədə ekspressiya edilir. TROP2 antigeninə qarşı apoptotik aktivator 2 ilə mədə adenokarsinoması hüceyrə xətlərinin müalicəsi xüsusən hüceyrə apoptozunu dəstəkləyir.

Nəhayət qida borusu xərçəngi toxumalarında və xolangiokarsinomada da TROP2-nin yüksək ekspressiyası görülür.

Baş və boyun xərçəngi

Ağız xərçəngi xəstələrinin şiş toxumalarında TROP2-nin həddindən artıq ekspressiyası müşahidə edilir. Qırtlaqda skuamoz hüceyrəli karsinomada da TROP2 ekspressiyası artır, həmçinin toxuma diferensiasiyasının dərəcəsi və limfa düyününə metastazla əlaqəlidir. TROP2 ekspressiyası limfa düyünü metastazı, diferensiasiya, şiş ölçüsü və T səviyyəsi üçün müstəqil proqnostik amil kimi istifadə edilə bilər.

Sinir sistemi şişləri

TROP2 gliomanın bədxassəlilik dərəcəsi, çoxalması və angiogenezi ilə sıx əlaqəlidir və gliomanın hədəfə yönəlmiş müalicəsi üçün köməkçi ola bilər.

- Əlaqəli mövzu: Beyin şişinin əlamətləri, mərhələləri və müalicəsi

Şiş əleyhinə dərman hədəfi kimi TROP2

TROP2 müxtəlif şişlərdə ekspressiya edilən və hədəfə yönəlmiş terapevtik vasitələrin hazırlanmasına təbii namizəd olan transmembran zülaldır. TROP2-nin toxuma ekspressiyasının məhdudluğu müalicə toksikliyini azaldır, bu da TROP2-ni hədəfləyən müalicənin üstünlüyüdür.

TROP2-ni hədəfləyən immunoterapiya sınaqdan keçirilir. Bundan əlavə, anticisimlər, anticisim konjuqatları və TROP2-ni hədəfləyən dərman kombinasiyaları kimi müxtəlif dərman formaları da araşdırılır.

TROP2-nin həddindən artıq ekspressiyasının səbəb olduğu epitel bədxassəli şişlərini müalicə etmək üçün sacituzumab govitekan qiymətləndirildi.

Anticisim konjuqatı sacituzumab govitecan

Əvvəllər üçqat mənfi döş xərçəngi və metastatik urotelial xərçəng üçün FDA təsdiqi olan sacituzumab govitecan hormon reseptoru (HR) müsbət döş xərçəngi, kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi və endometrial xərçəngdə də aktivlik göstərib. Toksiklik baxımından üçqat mənfi döş xərçəngi və metastatik urotelial xərçənglə uyğun nəticələr əldə edildi.

Əvvəllər müalicə edilmiş metastatik üçqat mənfi döş xərçəngi xəstələrinin proqnozu pisdir və sitotoksik kimyaterapiya bu alt tipin sistemik müalicəsinin əsas dayağı olaraq qalır. Sacituzumab govitekan topoizomeraza I inhibitoru irinotekanın aktiv metaboliti olan sitotoksik agent SN-38-ə bağlı anti-trofoblast hüceyrə səthi antigeni 2 (Trop-2) anticismindən hazırlanmış anticisim-dərman konjuqatıdır. Trop 2 döş xərçəngi də daxil olmaqla bir çox şiş tipində yüksək dərəcədə ekspressiya edilən transmembran kalsium siqnal ötürücüsüdür. Trop-2-nin yuxarı tənzimlənməsinin bir neçə hüceyrə xəttində şiş böyüməsini stimullaşdırdığı göstərilib və retrospektiv tədqiqatlar Trop-2 membran ekspressiyasını döş xərçəngində daha pis proqnozla əlaqələndirib.

Aprel 2020 tarixində FDA metastatik xəstəliyə görə əvvəllər ən azı 2 xətt müalicə almış metastatik üçqat mənfi döş xərçəngi xəstələri üçün sacituzumab govitekana sürətləndirilmiş təsdiq verdi. Sonra aprel 2021 tarixində FDA təsdiqləyici faza 3 ASCENT tədqiqatının müsbət nəticələrinə əsasən əvvəllər ≥2 sistemik müalicə (metastatik şəraitdə ən azı biri) almış xəstələrdə sacituzumab govitekan üçün adi təsdiq verdi. ASCENT klinik tədqiqatı kimyaterapiyaya qarşı hər 21 gündən bir 1. və 8. günlərdə 10 mg/kg sacituzumab govitekanın təsirini qiymətləndirən qlobal, açıq etiketli, randomizə edilmiş faza 3 tədqiqatıdır. Tədqiqata qeydiyyat üçün heç bir biomarker seçimi lazım deyildi və Trop-2 ekspressiyası yalnız əlaqələndirici analizlər üçün qiymətləndirildi. Sacituzumab govitecan alan xəstələrdə daha yaxşı obyektiv cavab göstəricisi (%35-ə qarşı %5), daha uzun cavab müddəti (median, 6,3-ə qarşı 3,6 ay), kimyaterapiya alanlarla müqayisədə beyin metastazı olmayanlar arasında daha uzun PFS (ilkin sonlanım nöqtəsi; median PFS, 5,6-ya qarşı 1,7 ay; HR, 0,41) və ümumi sağqalmanın ikiqat artması (median, 12,1-ə qarşı 6,7 ay; HR, 0,48) oldu. Sacituzumab govitekanla ən geniş yayılmış 3. dərəcəli müalicəyə bağlı AE-lər neytropeniya (%51), leykopeniya (%10), diareya (%10), anemiya (%8) və febril neytropeniya (%6) idi.

TROP2 üçün əldə edilmiş son mərhələ

Virusabənzər hissəciklər (VLP-lər) hüceyrə membranlarına ekzogen zülalların modifikasiya edilməsi ilə xərçəng peyvəndləri kimi istifadə edilə bilən yüksək immunogen və çoxfunksiyalı immunostimulyatorlardır. TROP2 ilə birləşdirilmiş virusabənzər hissəciyin pankreatik xərçəng üçün potensial immunoterapevtik üsul kimi istifadə edilə biləcəyi tapılıb.

2019 tarixində Biochemical and Biophysical Research Communications jurnalında Jinrong Liu və həmkarlarının apardığı tədqiqatda əvvəllər hazırlanmış TROP2-Fab anticisimlərinə əsasən eukariot ekspressiya sistemi ilə TRPO2-IgG anticismi hazırlanıb. Bu yeni monoklonal TROP2-IgG anticisminin in vitro və in vivo təcrübələrdə şiş üzərində inhibəedici təsiri sübut edilib.

2018 tarixində International Journal of Oncology jurnalında dərc edilmiş Lianhua Z və həmkarlarının digər tədqiqatında isə kurkuminin TROP2 ilə sidik kisəsi xərçəngi hüceyrələrinin çoxalmasını və hərəkətini inhibə etdiyi sübut edilib.

2019, Oncology Report jurnalında Hou və həmkarlarının digər tədqiqatında isə JAK2/STAT3 yolunun glioblastoma hüceyrələrinin böyüməsini və metastazını dəstəklədiyi göstərildi. Bu tədqiqat TROP2-nin glioblastomadakı rolunun daha yaxşı anlaşılması üçün əsas yaradır. Bu da glioblastoma xəstələri üçün ümidverici biomarker və terapevtik hədəfə işarə edir.