Aktuelle ASCO-Leitlinie für nichtkleinzelligen Lungenkrebs im Stadium 4 ohne Treibermutationen

1. 🕒 Entwicklung des Behandlungsparadigmas: Zeitlicher Überblick

• 2016: KEYNOTE-024: Pembrolizumab gegenüber Chemotherapie – Überlegenheit bei PD-L1-positiven Erkrankungen.
• 2019: KEYNOTE-042: Vergleich von Pembrolizumab mit Chemotherapie in einer breiteren PD-L1-positiven NSCLC-Population.
• 2021: CheckMate 9LA: Erste Daten zur Dreifachkombination: Nivolumab + Ipilimumab + 2 Zyklen Chemotherapie.
• 2022: Einführung der ASCO Living Guidelines – getrennte Behandlungspfade für NSCLC im Stadium IV mit beziehungsweise ohne Treibermutationen.
• 2023: Aktualisierungen der Leitlinie: Veröffentlichung der Versionen 2022.2, 2022.3, 2023.1 und 2023.2.
• 2024: Aktualisierung der Leitlinie mit den Versionen 2023.3 und 2024.1.
  • Juni 2024: DUBLIN-3 Studienveröffentlichung.
  • September 2024: NIPPON (JCOG2007) Abschluss der Studie.
• 10. April 2024: Erstellungsdatum des ASCO-Leitlinienartikels (Owen et al.).
• 10. März 2025: Abschluss der Literaturrecherche.
• 23. April 2025: Zustimmung des ASCO-Komitees für evidenzbasierte Medizin.
• März 2025: HARMONi-2 Veröffentlichung der Phase-III-Studie.
• 10. Juni 2025: Annahme des ASCO-Leitlinienartikels zur Veröffentlichung.
• 17. Juli 2025: ASCO Living Guideline Version 2025.1 (Owen et al.) veröffentlicht: aktualisierte Behandlungsempfehlungen für NSCLC im Stadium IV ohne Treibermutationen.

2. Vergleich der Erstlinien-Immuntherapie: Was zeigt die NIPPON-Studie?

Die NIPPON-Studie (JCOG2007) ist die erste Phase-III-Studie zum direkten Vergleich zweier Immuntherapiekombinationen bei Patientinnen und Patienten mit NSCLC im Stadium III–IV ohne Treibermutationen.

💉 Verglichene Therapieschemata

• Pembrolizumab-Arm: 4 Zyklen Carboplatin-basierte Chemotherapie + Pembrolizumab → anschließend Pembrolizumab als Erhaltungstherapie (bis zu 2 Jahre)
• Nivolumab + Ipilimumab-Arm: 2 Zyklen Carboplatin-basierte Chemotherapie + Nivolumab (q3w) + Ipilimumab (q6w) → anschließend duale Immuntherapie als Erhaltung

📊 Ergebnisse zur Wirksamkeit

⚠️ Ergebnisse zur Sicherheit

Laut ASCO-Aktualisierung 2025.1: Für die Kombination Nivolumab + Ipilimumab + Chemotherapie liegt lediglich Evidenz von moderater Qualität vor.

3. Ein neuer Wirkstoff in Sicht? Die HARMONi-2-Studie und Ivonescimab

HARMONi-2 ist eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zur Erstlinientherapie , die in China durchgeführt wurde. Sie verglich direkt die Standardbehandlung mit Pembrolizumab mit dem neuen Wirkstoff Ivonescimab bei fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit positivem PD-L1-Status (≥1%) und EGFR/ALK-Wildtyp.

• Teilnehmerzahl: 398 Patientinnen und Patienten
• Verglichene Behandlungen: Ivonescimab (bispezifischer Anti–PD-1- und Anti–VEGF-Antikörper) gegenüber Pembrolizumab (Anti–PD-1-Monotherapie)

📈 Klinische Wirksamkeit: Progressionsfreies Überleben (PFS)

Diese deutliche Verbesserung des PFS blieb auch in Untergruppenanalysen nach histologischem Subtyp und PD-L1-Expression erhalten und fiel durchgehend zugunsten von Ivonescimab aus.

⚠️ Nebenwirkungsprofil

Gemäß der ASCO-Leitlinie 2025.1wird Ivonescimab noch nicht für die routinemäßige klinische Anwendung empfohlen. Zu den wesentlichen Gründen gehören die fehlende globale Repräsentativität der Studienpopulation, noch unreife OS-Datenund das unerwartet kurze PFS im Pembrolizumab-Arm.

4. Eine neue Option in der Zweitlinie? Die DUBLIN-3-Studie und Plinabulin

Die DUBLIN-3-Studie ist eine einfach verblindete, randomisierte Phase-III-Studie, die Docetaxel + Plinabulin mit Docetaxel + Placebo bei Patientinnen und Patienten mit EGFR-Wildtyp-NSCLC nach Progression unter einer Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie vergleicht.

Plinabulin ist ein experimenteller Wirkstoff, der als Hemmer der Tubulinpolymerisation mit antitumoralen und immunmodulatorischen Wirkungen beschrieben wird. Er soll die Immunantwort über eine Aktivierung dendritischer Zellen stärken.

• Gesamtzahl der Teilnehmenden: 559

📊 Klinische Wirksamkeit: Gesamtüberleben (OS)

Der Plinabulin-Arm zeigte zwar einen absoluten OS-Zuwachs von etwa 1.1 Monaten , allerdings war die statistische Signifikanz grenzwertig.

⚠️ Sicherheitsdaten und Einschränkungen der Studie

Gemäß der ASCO-Leitliniezeigt die DUBLIN-3-Studie zwar vielversprechende Ergebnisse für Plinabulin, doch die begrenzte Übertragbarkeit der Ergebnisse auf die heutige Zweitlinienpopulation aufgrund des geringen Anteils mit vorheriger Immuntherapiebedeutet, dass keine routinemäßige Empfehlung ausgesprochen wurde für Plinabulin.

5. Neue Ziele, klare Botschaften: Weitere Schwerpunkte und Ausblick

Die ASCO Living Guideline 2025.1 fasst die Neuerungen der Erst- und Zweitlinientherapie beim NSCLC ohne Treibermutationen zusammen und hebt außerdem bestimmte Untergruppen sowie künftige Forschungsfelder hervor.

🎯 Bedeutung von Untergruppen: HER2-Überexpression

Bei NSCLC mit hoher HER2-Proteinexpression hat sich Trastuzumab Deruxtecan als eine „schwach empfohlene“ Behandlungsoption in der Zweitlinie herauskristallisiert.

Dies zeigt, dass die Identifizierung molekularer Untergruppen selbst bei vermeintlich fehlenden Treibermutationen die Therapieentscheidung beeinflussen kann.

📌 Diese Behandlungsoption wird jedoch nicht umfassend in der Aktualisierung 2025.1 behandelt und hier lediglich zur Orientierung erwähnt.

💡 Weitere zentrale Botschaften der Leitlinie

• Palliativversorgung: In die Behandlung integrierte unterstützende Maßnahmen sollten frühzeitig beginnen und einen festen Bestandteil des Versorgungsprozesses bilden.
• Bei fehlender Eignung für eine Immuntherapie: Platin-basierte Chemotherapieschemata bleiben eine geeignete und wirksame Erstlinienoption.

🔬 Was fehlt? Welche Fragen bleiben offen?

Künftige Forschung wird sich voraussichtlich besonders auf folgende Bereiche konzentrieren:

• Direkte Vergleiche verschiedener Immuntherapieschemata
• Prüfung neuer Wirkstoffgenerationen in resistenten oder progredienten Untergruppen

🔍 Der Zugang zu klinischen Studien ist ein grundlegendes Ziel für eine gerechte Behandlung. Betont wird, dass alle Patientinnen und Patienten ein Recht auf Teilnahme haben an solchen Studien.

🧩 1. Wie sinnvoll ist die Kombination Nivolumab + Ipilimumab?

Ergebnis: Die NIPPON-Studie zeigte keinen klaren Vorteil dieser Dreifachkombination gegenüber Pembrolizumab + Chemotherapie, jedoch mehr schwere Nebenwirkungen.

Was bedeutet das?

• ➡ Diese Kombination (Nivolumab + Ipilimumab + 2 Zyklen Chemotherapie) sollte nur erwogen werden bei sorgfältig ausgewählten Patientinnen und Patienten.
• ➡ Eine mögliche Option für junge Menschen mit wenigen Begleiterkrankungen und potenziell starker Immunantwort.

🔖 Status in der Leitlinie: Sie wird mit einer schwachen Empfehlung angeboten.

🧪 2. Ist Ivonescimab tatsächlich wirksamer?

Ergebnis: Ivonescimab verbesserte das PFS deutlich (11.1 gegenüber 5.8 Monaten). Die Ergebnisse beruhen jedoch ausschließlich auf chinesischen Daten; die OS-Daten sind noch unreif.

Was bedeutet das?

• ➡ Vielversprechende Ergebnisse, doch für die klinische Einführung ist es noch zu früh zum jetzigen Zeitpunkt.
• ➡ Ein neuer Wirkstoff scheint sich zwar abzuzeichnen, doch Pembrolizumab bleibt die sicherere, leitliniengestützte Wahl für die Gegenwart.

💊 3. Kann Plinabulin eine Alternative in der Zweitlinie sein?

Ergebnis: DUBLIN-3 zeigte für Plinabulin + Docetaxel gegenüber Placebo einen moderaten OS-Vorteil.

Was bedeutet das?

• ➡ Die Wirksamkeit ist begrenzt; die Studienpopulation stammt aus der Zeit vor der Immuntherapie.
• ➡ Die meisten heutigen Zweitlinienpatienten haben bereits eine Immuntherapie erhalten. Daher sind die Daten nur begrenzt auf die heutige Praxis übertragbar.

🔍 4. Was sollte die Therapiewahl leiten?

Ergebnis: Bei Therapieentscheidungen sollten stets die Eignung für Immuntherapie, die PD-L1-Expression, die Histologie und Begleiterkrankungen berücksichtigt werden.

Was bedeutet das?

• ➡ Bei hoher PD-L1-Expressionbleibt die Pembrolizumab-Monotherapie eine wichtige Option.
• ➡ Bei niedriger oder negativer PD-L1-Expression sollten Kombinationen aus Chemotherapie und Immuntherapie bevorzugt werden.
• ➡ Für Personen, die keine Immuntherapie erhalten können,bleibt die Platin-haltige Zweifach-Chemotherapie der verlässlichste Ansatz.