GSKs Medikament Mo-Rez gegen Eierstock- und Gebärmutterkrebs erregte mit BEHOLD-1-Daten Aufmerksamkeit

Mo-Rez als neuer Star der ADC-Technologie: Beeindruckende Ansprechraten bei resistentem Eierstock- und Gebärmutterkrebs

Warum ist es so schwierig? Das Resistenzproblem bei gynäkologischen Krebserkrankungen

Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs) und Endometriumkarzinom (Krebs der Gebärmutterschleimhaut) sind gynäkologische Malignome, bei denen sich die Behandlungsmöglichkeiten bei fortgeschrittener Diagnose oder einem Rezidiv rasch verengen. Weltweit wird jährlich bei etwa 240000 Frauen Eierstockkrebs und bei mehr als 400000 Frauen Endometriumkrebs diagnostiziert.

Platinresistenter Eierstockkrebs (PROC — platinum-resistant ovarian cancer) wird als Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Behandlung definiert; die Ansprechraten der verfügbaren Chemotherapieoptionen liegen in dieser Gruppe meist nur bei etwa %10–15. Auch beim Endometriumkarzinom sind die Ansprechraten in der zweiten oder dritten Therapielinie ähnlich begrenzt. In dieser Situation bedeuten Ansprechraten von %62 und %67 nicht nur einen statistischen Erfolg, sondern einen echten klinischen Gewinn für Patientinnen mit begrenzten Optionen.

Wie wirkt Mo-Rez? Die Anatomie der „intelligenten Bombe“

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate gehören zu den spannendsten Wirkstoffklassen der modernen Onkologie. Diese Technologie verbindet drei grundlegende Bestandteile: einen zielspezifischen Antikörper, eine zytotoxische Wirkstoffladung (Payload) und einen chemischen Linker, der beide verbindet.

Das Ziel von Mo-Rez, B7-H4, ist ein Protein aus der Familie immunregulierender Rezeptoren (Immuncheckpoint — immune checkpoint). Wie in der BEHOLD-1-Präsentation erläutert, wird B7-H4 bei Ovarial- und Endometriumkarzinomen in mehr als %95 der Fälle exprimiert; in gesundem Gewebe ist die Expression dagegen sehr gering. Dieser Unterschied macht B7-H4 zu einem idealen therapeutischen Ziel: Der Wirkbereich des Medikaments wurde eingegrenzt und das Sicherheitsfenster erweitert.

Studiendesign: FDA-konforme Methodik mit Dosisoptimierung

BEHOLD-1 (NCT06431594) ist eine zweiteilige, offene, globale Studie der Phase I. Der erste Teil (Phase Ia) umfasst die Dosiseskalation bei fortgeschrittenen soliden Tumoren, während der zweite Teil (Phase Ib) mit Schwerpunkt auf gynäkologischen Krebserkrankungen einen randomisierten Vergleich dreier Mo-Rez-Dosen einschließt.

In der PROC-Kohorte wurden 131 Patientinnen gleichmäßig auf drei Dosisarme randomisiert (2,8 mg/kg, 4,8 mg/kg und 5,8 mg/kg, jeweils alle 3 Wochen). In der Endometriumkarzinomkohorte wurden 49 Patientinnen auf zwei Dosisarme randomisiert (2,8 mg/kg und 4,8 mg/kg). Dieses randomisierte Design zur Dosisbewertung erfüllt unmittelbar die Dosisoptimierungsanforderungen der FDA im Rahmen von „Project Optimus“ und bietet den Zulassungsbehörden eine besonders vorteilhafte Datenbasis.

Zu den Einschlusskriterien gehörten ein histologisch bestätigter fortgeschrittener solider Tumor, ein ECOG-Leistungsstatus von 0-2, eine messbare Zielläsion nach RECIST 1.1 und keine vorherige Anwendung eines Topoisomerase-Inhibitors. Patientinnen der Phase Ib mussten zuvor 1–3 Therapielinien erhalten haben.

Die BEHOLD-1-Ergebnisse: Was sagen die Zahlen?

Die mittlere Nachbeobachtungsdauer bei Eierstockkrebs betrug 6,1 Monate (IQR: 4,7–6,6). Trotz dieser relativ kurzen Nachbeobachtung zeigen die hohen Ansprechraten, dass Mo-Rez rasch und ausgeprägt wirkt. Dass die mediane Zeit bis zum Ansprechen (TTR — time to response) nur 1,4 Monate beträgt, ist auch klinisch sehr bedeutsam: Angesichts des engen Zeitfensters für Interventionen bei rasch fortschreitender Erkrankung könnte ein so schneller Wirkungseintritt einen lebensrettenden Vorteil bieten.

Sicherheitsprofil: Sind die Nebenwirkungen beherrschbar?

Die hohe Wirksamkeit eines Arzneimittels gewinnt erst in Verbindung mit einem verträglichen Sicherheitsprofil an Bedeutung. Den globalen BEHOLD-1-Daten zu 224 Patienten zufolge zeigte Mo-Rez insgesamt ein beherrschbares Nebenwirkungsprofil. Die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung war Übelkeit. Zu den Nebenwirkungen ab Grad 3 (schwerwiegend) gehörten Neutropenie (Abnahme der Neutrophilenzahl), Anämie und Thrombozytopenie; diese Befunde entsprechen dem Profil anderer ADCs, die einen Topoisomerase-I-Inhibitor enthalten. Entscheidend war jedoch, dass der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen Nebenwirkungen abbrachen, sehr niedrig blieb; dies deutet auf ein dauerhaft tragfähiges Sicherheitsfenster hin, das eine langfristige Anwendung von Mo-Rez ermöglicht.

Spielt die Höhe der B7-H4-Expression eine Rolle? Wirksamkeit ohne Biomarkerauswahl

Bei zielgerichteten Therapien (targeted therapy) wird häufig folgende Frage gestellt: Sprechen nur Patienten an, die das Zielprotein stark exprimieren? Diese Frage bestimmt unmittelbar sowohl die Patientenauswahl als auch die Einsetzbarkeit des Arzneimittels. Hier zeigt sich eine der bemerkenswertesten Beobachtungen der Studie.

Den BEHOLD-1-Befunden zufolge zeigte Mo-Rez unabhängig von der Höhe der B7-H4-Expression eine bedeutsame Antitumoraktivität. Dieser Umstand ist aus zwei Gründen äußerst wichtig: Erstens wird B7-H4 bereits bei mehr als %95 der Ovarial- und Endometriumkarzinome stark exprimiert — daher kommt theoretisch die große Mehrheit für eine gezielte Behandlung infrage. Zweitens und noch wichtiger deutet das auch bei den seltenen Patienten mit niedrigen B7-H4-Werten beobachtete Ansprechen darauf hin, dass der Wirkmechanismus des Arzneimittels über die reine Antigenbindung hinaus zusätzliche Mechanismen wie den „Bystander-Effekt“ (Nachbarschaftseffekt) umfassen könnte. Die praktische Konsequenz ist eindeutig: Eine breitere Patientenpopulation kann ohne einen teuren und zeitaufwendigen Biomarkertest behandelt werden.

Umfang des BEHOLD-Programms: Fünf Studien der Phase III

Die derart starken Ergebnisse der Phase I führten zu einer ungewöhnlichen Entscheidung des Entwicklerunternehmens: Ohne die Phase II abzuwarten, werden direkt fünf Studien der Phase III gestartet. Dieser Schritt ist ein konkreter Ausdruck des Vertrauens in die Wirksamkeit des Arzneimittels.

Zusätzlich zu diesen fünf Studien der Phase III untersucht BEHOLD-2 (NCT06796907), eine Kombinationsstudie der Phase I/II, Mo-Rez zusammen mit den derzeitigen Standardtherapien (einschließlich Bevacizumab und weiterer Wirkstoffe). Das gesamte Programm zielt darauf ab, Mo-Rez sowohl bei rezidivierten/resistenten Erkrankungen als auch in frühen Therapielinien zu etablieren.

GSKs Rückkehr in die Onkologie: Strategischer Wandel eines Unternehmens

Die Geschichte von Mo-Rez erzählt über ein einzelnes Arzneimittel hinaus auch von einer grundlegenden Strategieänderung eines Unternehmens. GSK gab beim großen Portfoliotausch mit Novartis im Jahr 2015 seine onkologischen Vermögenswerte ab und zog sich aus diesem Bereich nahezu vollständig zurück. In den vergangenen Jahren kam es jedoch zu einer dramatischen Rückkehr.

Der Erwerb der weltweiten Rechte an Mo-Rez Ende 2023 vom chinesischen Biotechnologieunternehmen Hansoh Pharma für 1,7 Milliarden Dollar war einer der konkretesten Schritte dieses Wandels. Heute umfasst das Onkologieportfolio von GSK 4 zugelassene Arzneimittel und 13 Kandidaten in der klinischen Entwicklung (insgesamt 29 Projekte im klinischen Stadium). Das Ziel des Unternehmens für 2031 sind 40 Milliarden Pfund Sterling Jahresumsatz. Für Mo-Rez wird ein jährlicher Umsatz von 2 Milliarden Pfund Sterling erwartet.

Diese Entwicklung ist auch von entscheidender strategischer Bedeutung, um den Abstand zu schließen, den der Konkurrent AstraZeneca mit einem Umsatz von 43 Milliarden Pfund Sterling im Jahr 2025 gegenüber dem GSK-Umsatz von 33 Milliarden Pfund Sterling geschaffen hat.

Auswirkungen auf die Praxis in der Türkei

In der Türkei gehört das Ovarialkarzinom zu den Krebserkrankungen bei Frauen, die die Lebensqualität am stärksten beeinträchtigen und bei denen die Fünfjahresüberlebensrate im fortgeschrittenen Stadium unter %30 liegt. Das Endometriumkarzinom wiederum tritt als gynäkologische Malignität hervor, deren Inzidenz in den vergangenen Jahren mit der zunehmenden Prävalenz von Adipositas und metabolischem Syndrom gestiegen ist.

Beim platinresistenten Ovarialkarzinom und in der Zweitlinie beim Endometriumkarzinom stützt sich die klinische Praxis in der Türkei weitgehend auf Chemotherapieoptionen. Bevacizumab, PARP-Inhibitoren und Kombinationen mit Immuntherapie werden zwar in bestimmten Untergruppen eingesetzt, die Gesamtansprechraten bleiben jedoch begrenzt. Falls Mo-Rez in den Studien der Phase III positive Ergebnisse liefert, wird dies dieser Situation eine neue Dimension verleihen. Eine stärkere Beteiligung der Türkei an internationalen klinischen Studien und ein breiterer Zugang zu Arzneimitteln der ADC-Klasse werden dabei zwei entscheidende Parameter sein.

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